0 %

По материалам 43-го конгресса EASD

27.03.2015

Н.Д. ТронькоВ этом году 43-й конгресс Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) проходил 17-21 сентября в Амстердаме.
В настоящее время перспективы при лечении СД 2 типа связаны с внедрением в клиническую практику препаратов, повышающих секрецию инсулина бета-клетками, действие которых основано на «инкретиновом эффекте». Разработке и внедрению в практику этой группы препаратов была посвящена огромная секция. Мнения специалистов разделились: одни считают, что эта группа препаратов может полностью заменить наиболее широко применяемые гипогликемизирующие средства – препараты сульфонилмочевины, другие уверены, что инкретины – лишь дополнительные препараты к уже известным основным группам. Нельзя не отметить, что разработкой этой группы препаратов занимаются практически все основные крупные компании по производству сахароснижающих средств, и исследования в этой области довольно широко были представлены на конгрессе.
Инкретины – это гормоны, которые стимулируют секрецию инсулина после приема пищи. Инкретины (желудочный ингибиторный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1) синтезируются в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта в ответ на прием пищи, преимущественно углеводов, и оказывают глюкозозависимый инсулинотропный эффект.
Первым представителем этого класса антидиабетических средств является экзенатид – синтетический аналог протеина, выделенного из слюны гигантской ящерицы, обитающей в юго-западных районах США. В природных условиях это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы и поддерживать стабильный уровень ее в крови. Механизм действия экзенатида связан с влиянием на два основных гормона, регулирующих гомеостаз глюкозы, – стимуляцией дозозависимой секреции инсулина и подавлением секреции глюкагона, что восстанавливает физиологические механизмы регуляции глюкозы крови.
Экзенатид доказал свою эффективность во многих клинических исследованиях. Препарат сравнивался с инсулинами гларгин и аспарт, его эффективность при двукратном подкожном введении в дозах 5-10 мкг не уступала по гипогликемизирующему действию препаратам инсулина. Также при низком риске развития гипогликемии экзенатид способствовал редукции веса. В настоящее время препарат применяется более чем в десяти странах мира.
Наиболее широкий интерес вызывают пероральные препараты группы инкретиновых миметиков. Их действие основано на селективном ингибировании специфического фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ответственного за деградацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Предыдущие исследования показали, что при СД нарушено инсулинотропное действие ГПП-1, а ингибиторы ДПП-4, увеличивающие пул биологически активного ГПП-1, восстанавливают его эффект. Двумя основными соединениями, ингибирующими ДПП-4, являются вилдаглиптин и ситаглиптин. Нa конгрессе представлены результаты рандомизированного исследования, проведенного двойным слепым методом, по оценке эффективности и безопасности вилдаглиптина у больных СД 2 типа с неудовлетворительным контролем диабета при предшествующей терапии метформином. Показано, что применение вилдаглиптина в комбинации с базовой терапией метформином позволяет достичь клинически значимого улучшения показателей углеводного обмена (снижение HbAlc на 0,9±0,1%) наряду с отсутствием увеличения массы тела, низким риском развития гипогликемии и улучшением показателей функции бета-клеток.
Также активно изучается ингаляционная форма инсулина, которая имеет ряд преимуществ перед интенсивной инсулинотерапией в режиме многократных подкожных инъекций. Ранее в краткосрочных исследованиях были выявлены нарушения некоторых показателей функции внешнего дыхания при использовании ингаляционного инсулина. Результаты представленного двухлетнего исследования по его применению у больных СД 1 типа показали, что ингаляционная форма инсулина при длительном применении не отличается по эффективности от подкожных инъекций инсулина и не оказывает выраженного отрицательного влияния на функцию дыхания. Интересно, что по данным анализа 22 исследований препарата с участием 3766 пациентов с СД 1 и 2 типа возраст и базальный уровень объема форсированного выдоха являются одинаково важными предикторами снижения этого показателя.
Факторы роста, в том числе эпидермальный фактор роста (EGF), оказывают значительное влияние на пролиферацию клеток, хемотаксическую активность и синтез внеклеточного матрикса, ускоряя заживление язв. В последнее время в терапии синдрома диабетической стопы стали использовать рекомбинантный человеческий эпидермальный фактор pocтa (REGEN-DTM 150). Исследования I-III фазы по оценке эффективности и безопасности этого препарата показали ускорение заживления язвенных дефектов и уменьшение количества ампутаций у больных СД с трофическими язвами.
Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) почек признана ведущим фактором развития и прогрессирования диабетического гломерулосклероза. Однако ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II лишь замедляют прогрессирование, но не предотвращают развитие диабетической нефропатии. Среди РАС-независимых механизмов поражения почек ключевую роль играет так называемая рецептор-ассоциированная прорениновая система (РАПС). Эта система активируется двумя путями:
– связываясь с рецептором, проренин меняет свою конформацию и активируется, стимулируя образование ангиотензина I и ангиотензина II; 
– комплекс проренина с рецептором включает РАС-независимые пострецепторные механизмы, которые посредством активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAПK) в клубочках почек способствуют гипертрофии мезангиальных клеток и другим нарушениям, характерным для гломерулосклероза. Представленные экспериментальные данные в условиях стрептозотоцинового диабета показали, что длительная терапия ингибитором АПФ в дозах, достаточных для подавления ангиотензина II, уменьшает биохимические и морфологические проявления диабетической нефропатии, но не исключает ее развития, тогда как блокатор рецептора проренина полностью предупреждает развитие гломерулосклероза. Это свидетельствует о важной роли РАС в генезе диабетического поражения почек.
Среди представленных на конгрессе докладов прозвучали результаты исследования Hoorn Study о взаимосвязи уровня гликозилированного гемоглобина и развития кардиоваскулярной патологии. Десятилетнее исследование, проводимое в скандинавских странах с участием около двух тысяч пациентов без СД, показало, что увеличение уровня HbAlс на 1% ассоциируется с 66% увеличением риска развития нефатального инфаркта миокарда независимо от наличия других кардиальных факторов риска.
В секции «Новые биомаркеры коронарной болезни» представлены интересные данные о взаимосвязи активированного протеина С (АРС) с развитием атеросклероза у больных СД 2 типа. Известно, что активация тромбин-тромбомодулиновым комплексом протеина С, который продуцируется эндотелиальными клетками, играет ключевую роль в системе агрегации тромбоцитов и иммунном ответе. Ранее было показано, что недостаточная активность тромбомодулина сопровождается уменьшением разрушения АРС. Проведенные японскими авторами исследования показали, что накопление активированного протеина С приводит к ускоренному развитию атеросклеротических изменений у больных СД 2 типа.
Французскими учеными в качестве нового биомаркера безболевой ишемии миокарда предложен остепротегерин – ингибитор остеокластогенеза. Среди других исследуемых факторов риска, таких как липопротеин (а), гомоцистеин, адипонектин, С-реактивный протеин и фибриноген, только остеопротегерин ассоциирован с безболевой миокардиальной ишемией. На основании проведенных исследований предложено определять его содержание в плазме крови больных СД на этапе скрининга пациентов с ИБС.
Европейское кардиологическое общество (ESC) и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета приняли решение о разработке объединенных, основанных на принципах доказательной медицины, рекомендаций по лечению сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Главы руководства были подготовлены рабочей группой, в состав которой вошли эксперты обеих сторон, при помощи ряда авторов — профессионалов в специальных областях знаний. Цель внедрения данных рекомендаций заключается в улучшении лечебно-профилактической помощи пациентам с выраженным СД, больным с нарушенной толерантностью к глюкозе с высоким риском развития СД, а также повышении эффективности терапии сердечно-сосудистых заболеваний в данной популяции.
Данные рекомендации были представлены на Европейском конгрессе кардиологов в Вене и на конгрессе EASD в Амстердаме.
Полный текст руководства составляет 72 страницы, написано оно для специалистов двух областей медицины — диабетологии и кардиологии, поэтому содержит двустороннюю информацию (включая сведения по патофизиологии). Суть единого подхода рабочей группы к рассматриваемой проблеме выражена в едином алгоритме обследования и лечения пациентов с СД и ИБС. 
Согласно классу рекомендаций I и уровню доказательности А, первичный скрининг для выявления потенциальных больных СД 2 типа наиболее эффективно проводить, используя шкалу для неинвазивного определения риска (пример подобной шкалы приведен в таблице 1) в сочетании с проведением диагностического перорального глюкозотолерантного теста у лиц с высокой степенью риска по данной шкале.
В подразделе «Лечение, направленное на снижение сердечно-сосудистого риска» заслуживают внимания данные, представленные в таблицах 2 и 3.
Рекомендации по выбору гипогликемизирующей терапии с учетом глюкометаболической ситуации (Standl E., Fuchtenbusch M., 2003).
• Постпрадиальная гипергликемия: ингибиторы альфа-глюкозидазы, производные сульфонилмочевины короткого действия, глиниды, инсулин короткого действия или аналоги инсулина.
• Гипергликемия натощак: бигуаниды, производные сульфонилмочевины длительного действия, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин длительного действия или аналоги инсулина.
• Резистентность к инсулину: бигуаниды, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы.
• Дефицит инсулина: производные сульфонилмочевины, глиниды, инсулин.
Терапевтические подходы, основанные на накопленных доказательствах по лечению ИБС у больных с СД, в представленных рекомендациях следующие:
• Реваскуляризация.
• Антиишемическая медикаментозная терапия.
• Применение антитромбоцитарных средств.
• Применение антитромбиновых средств.
• Вторичная профилактика посредством:
– коррекции образа жизни, включая характер питания и физическую активность;
– отказа от курения;
– блокирования активности ренин-ангиотензиновой системы;
– нормализации уровня АД;
– медикаментозной гиполипидемической терапии;
– контроля уровня гликемии.
Согласно современным представлениям, одним из ведущих механизмов СД 2 типа является процесс, обусловленный дисфункцией адипоцитов и гиперпродукцией цитокинов при ожирении. Адипонектин, синтезируемый в адипоцитах белок с противовоспалительными свойствами, влияет на формирование инсулинорезистентности и дислипидемии. Уровень адипонектина в сыворотке больных СД 2 типа снижен, а повышение уровня этого белка ассоциируется с улучшением показателей углеводного и липидного обмена при СД 2 типа; обсуждается также роль адипонектина в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. На конгрессе были представлены исследования, где изучали связь между адипонектином и нарушением функции почек. Оказалось, что с повышением уровня адипонектина риск развития почечной недостаточности снижается. Достоверность этой ассоциации сохранялась при учете других факторов, влияющих на функцию почек.
Абдоминальное ожирение ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, что может быть связано с действием адипоцитокинов на эндотелий сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции. В большинстве случаев для коррекции такого воздействия только соблюдения диеты и изменения образа жизни недостаточно, и часто необходимо прибегать к фармакотерапии. Большое внимание уделяется эндоканнабиноидной системе (ЭКС), активация которой может приводить к повышению уровня эндогенных лигандов и стимуляции рецепторов адипоцитов СВ1, что нарушает механизм обратной связи, регулирующей потребление пищи, накопление жира и обмен веществ в целом. Римонабант является селективным антагонистом рецепторов СВ. Широко представленные экспериментальные и клинические исследования показывают, что применение римонабанта уменьшает массу тела и окружность талии, а также повышает уровень ЛПВП, снижает уровень триглицеридов и индекс НОМА.
Были также рассмотрены возможные стратегии для предотвращения апоптоза бета-клеток при трансплантации поджелудочной железы, поскольку более 60% ткани островков теряется из-за апоптоза даже при отсутствии воспаления. 
Внешними сигналами, индуцирующими апоптоз бета-клеток, являются белок Fas и цитокины; внутренним сигналом считают гипоксию, реактивные формы кислорода, дефицит питательных веществ, повреждение ДНК. Одним из основных компонентов каскада апоптоза являются каспазы, в том числе каспаза-8. Эндогенный ингибитор каспазы-8, называемый cFLIP, не влияет на внутренний путь активации апоптоза, вследствие чего не может адекватно защищать трансплантированные островки. Еще один путь активации апоптоза опосредован через образование реактивных форм кислорода и активацию транскрипционного фактора NF-kB. Его эндогенным ингибитором является белок А20. Повышенная экспрессия этого белка ассоциирована с лучшей выживаемостью островков in vivo. Трансплантаты 250 островков А20 устраняли СД у 75% реципиентов по сравнению с 20% в контрольной группе. Однако активность каспазы-3 сохранялась даже при повышенной экспрессии А20. Кроме того, в отношении NF-kB очень важен временной аспект воздействия, так как эффект может оказаться противоположным. В качестве ингибиторов внутреннего сигнала активно изучаются белки семейства BCL-2, однако возможность их клинического применения остается спорной. Таким образом, ингибирование внешнего или внутреннего пути апоптоза не позволяет достичь желаемого эффекта, вследствие чего именно комбинация ингибиторов может улучшить защиту островков. Предполагают, что больший эффект ингибирования процессов апоптоза будет достигаться при воздействии на мишень ниже точки схождения обоих путей, что позволит предотвратить апоптоз бета-клеток независимо от исходного стимула. Таким воздействием обладает сшитый ингибитор апоптоидного белка. Показано, что повышение его экспрессии значительно увеличивает выживаемость бета-клеток и их функцию. Применение различных ингибиторов апоптоза бета-клеток в клинической практике позволит уменьшить объем и продолжительность иммуносупрессивной терапии при трансплантации островков.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

14.12.2018 Терапія та сімейна медицина В плеяде необыкновенных хирургов

Десятого сентября исполнилось 100 лет со дня рождения украинского хирурга, эксперта в области торакальной хирургии и пульмонологии, педагога, доктора медицинских наук, профессора, заведующей кафедрой торакальной хирургии и пульмонологии Киевского медицинского института усовершенствования врачей, лауреата Государственной премии СССР, заслуженного деятеля науки УССР, заслуженного врача УССР Ольги Матвеевны Авиловой....

12.12.2018 Алергія та імунологія Пульмонологія та оториноларингологія Биластин в терапии аллергических заболеваний: инновации без границ

26-30 мая в г. Мюнхен (Германия) прошел ежегодный конгресс, организованный Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), в котором приняли участие ведущие специалисты и лидеры здравоохранения из многих стран мира....

11.12.2018 Онкологія та гематологія Сучасні досягнення у лікуванні пухлин шлунково-кишкового тракту

У м. Києві 20-21 вересня відбувся захід, на який довго очікувала вітчизняна медична спільнота, – ​міжнародна науково-практична конференція «Сучасні досягнення у лікуванні пухлин ­шлунково-кишкового тракту». Ця масштабна подія об’єднала провідних експертів, фахівців та науковців у галузі онкології з США, Європи, Азії та України. Спеціалісти з усього світу зібралися задля того, щоб поділитися з колегами прогресивним науковим та практичним досвідом....

11.12.2018 Онкологія та гематологія Нобелевскую премию 2018 года в области физиологии и медицины присудили за открытие терапии онкологических заболеваний путем ингибирования негативной регуляции иммунной системы

1 октября традиционно объявляют лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В нынешнем году ими стали профессор James P. Allison из Техасского университета в Остине (США) и его коллега Tasuku Honjo из Университета Киото (Япония). ...