Применение цимицифуги рацемозы (Климадинона^®) для лечения приливов у женщин, страдающих раком молочной железы

В период менопаузы прекращается выработка женского гормона – эстрадиола. Его место занимает менее активный гормон – эстрон. Это приводит к увеличению в сыворотке крови уровней ФСГ, ЛГ и нарастанию вегетососудистых (приливы, потливость, сердцебиение) и психоэмоциональных (нарушения сна, раздражительность, утомляемость, депрессии, головная боль) симптомов, значительно ухудшающих качество жизни большинства женщин. Вегетососудистые нарушения отличаются по степени тяжести и продолжительности. Развиваются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, изменения в костной ткани, разрушение кости доминирует над ее формированием, снижаются когнитивные функции. 

С 1980 года заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включающая эстроген и прогестин, считается специфическим методом лечения и профилактики симптомов менопаузы. 
Однако данные последнего рандомизированного слепого плацебо контролируемого клинического исследования (WHI) показали, что при применении ЗГТ более 5 лет увеличивается риск развития раннего инсульта и венозной тромбоэмболии, повышается опасность возникновения рака молочной железы (РМЖ), возрастающая параллельно с продолжительностью лечения. Эти данные определили, что ЗГТ следует применять тогда, когда позитивные клинические результаты превосходят возможный риск негативных явлений. Как и ожидалось, побочные эффекты ЗГТ были еще более существенными, когда ее стали применять у женщин, страдающих раком молочной железы. 
Такая неопределенная ситуация заставляет большинство врачей искать альтернативные методы лечения менопаузальных симптомов. 

Альтернатива – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ) представляют собой новый класс фармакологических средств для пациенток, которые имеют противопоказания или не желают принимать ЗГТ. Раньше СЭРМ рассматривались как антиэстрогены, сегодня известно, что данное определение является ошибочным. Обозначение СЭРМ было создано для описания соединений, которые, в отличие от чистых эстроген-агонистов и антагонистов, обладают смешанным и селективным принципом действия, зависящим от пораженной ткани. 
Их фармакологическая задача проявление эстрогеноподобного действия в тех тканях, где это благоприятно (кости, мозг, печень), и отсутствие такого действия там, где эстрогеноподобное влияние, а именно развитие клеточной пролиферации, может быть негативным (в тканях МЖ и эндометрия). Наиболее изученные СЭРМ – тамоксифен и ралоксифен. Тамоксифен – препарат сопровождения при лечении РМЖ у женщин, перенесших полную или сегментарную мастэктомию и химиотерапию; используется для лечения женщин с начальной стадией рака или метастатическим раком, а также в качестве профилактического средства при повышенном риске развития РМЖ. Исследование NSABP P-1 показало, что прием 20 мг тамоксифена в сутки снижает риск развития инвазивного РМЖ на 49% (наблюдение проводилось на протяжении 69 месяцев). Снижение риска наблюдалось у женщин всех возрастных групп с эстрогенположительным РМЖ, при этом он не оказывал влияния на эстрогеннегативные опухоли. Однако у женщин в возрасте 50 лет и старше, принимавших тамоксифен, увеличился более чем в два раза риск развития начальной стадии рака эндометрия, у женщин в возрасте до 50 лет частота побочных эффектов не возросла, включая и рак эндометрия. Кроме этого, исследование NSABP P-1 продемонстрировало, что применение тамоксифена связано с увеличением числа определенных вазомоторных и гинекологических симптомов. 

Комбинация тамоксифена и CR BNO 1055 (Климадинон)
Наиболее часто возникающим побочным эффектом терапии с использованием тамоксифена у пациенток в пре- и постменопаузальном периоде, страдающих раком МЖ, считаются приливы. Тяжелая форма приливов значительно влияет на качество жизни женщин, большая часть которых не могут использовать ЗГТ для коррекции менопаузальных симптомов. Для купирования таких симптомов у женщин, перенесших мастэктомию, должны применяться лекарственные средства, отличающиеся от эстрогенов. 
Препараты, содержащие экстракт Cimicifuga racemosa (СR), первоначально использовали для лечения менструальных и климактерических нарушений. В последние годы Cimicifuga racemosa широко рекомендуется для коррекции вазомоторных и психоэмоциональных симптомов менопаузы. Точный механизм действия Cimicifuga racemosa на менопаузальные симптомы до конца не выяснен. Некоторые ученые считают, что эффективность СR обусловлена ингибиторным воздействием на гипоталамус или влиянием на нейротрансмиттеры; другие утверждают, что она обладает прямым эстрогеноподобным эффектом, т.е. содержит фитоэстрогены – эстрогеноподобные соединения, находящиеся в растениях. Эстрогеноподобное действие Cimicifuga racemosa подтверждается несколькими доклиническими и клиническими исследованиями. Результаты доклинического исследования позволили выявить, что CR BNO 1055 входящий в состав препарата Климадинон «Бионорика АГ», Германия, содержит фито-СЭРМ (Jarry et al., Seidlova-Wuttke et al. аnd Wuttke et al.). 
Большое значение имеет безопасность применения Cimicifuga racemosa для женщин, страдающих РМЖ. Мы провели открытое рандомизированное клиническое исследование с целью определения эффективности и переносимости CR BNO 1055 в лечении приливов у женщин, перенесших рак молочной железы, которые получали терапию с использованием тамоксифена. Известно, что CR BNO 1055 не связывается с эстрогеновыми рецепторами a- или b-типа, рекомбинированными белками. Тем не менее, он связан с цитозольным эстрогенсвязывающим белком человеческого или животного происхождения, что предполагает существование других, не идентифицированных, эстрогеновых рецепторов (Jarry et al.). 

Клинический опыт применения 
В отделении маммологии Центральной клиники материнства Leopoldo Aguerrevere (Венесуэла) 1600 женщинам независимо от возраста, менопаузального и общего состояния, перенесших рак молочной железы, назначали тамоксифен по 20 мг в сутки. 
Тамоксифен получали женщины:
• в возрасте от 35 до 50 лет с пятилетним риском развития РМЖ;
• старше 50 лет: с маткой или без нее; 
• с эстрогенположительной внутрипротоковой карциномой МЖ;
• с эстрогенположительной дольковой карциномой МЖ;
• in situ или инфильтрирующей карциномой МЖ;
• эстрогеннегативной опухолью МЖ.
Продолжительность лечения тамоксифеном составила 5 лет. Среди всех пролеченных пациенток был выявлен лишь один случай рака эндометрия.

Побочные эффекты при применении тамоксифена. 
• Менопаузальные симптомы:
- приливы;
- психосоматические расстройства.
• Нерегулярные менструации.
• Осложнения со стороны органа зрения.
• Гинекологические осложнения:
- вагинальные выделения;
- гиперплазия эндометрия и полипы;
- кисты яичников;
- рак эндометрия.

Тамоксифен имел хорошую переносимость, необходимость отмены препарата возникла только в 5% случаев. Самыми распространенными побочными эффектами терапии тамоксифеном были вазомоторные симптомы: 25% женщин постменопаузального периода сообщили о приливах, в то время как у женщин, находящихся в пременопаузе, они наблюдались у 74% и при этом в тяжелой форме. С целью улучшения качества жизни пациенток, получающих лечение тамоксифеном, в некоторых случаях контроль вазомоторных симптомов проводили при помощи клонидина, высоких доз витамина Е и прогестерона, что привело к неудовлетворительным результатам. Очень перспективными были данные комбинированного применения тамоксифена и CR BNO 1055. 

Участники исследования 
Исследование было одобрено комитетом этического рецензирования. Набор для участия в исследовании проводили с мая 1999 по декабрь 2001. Участницами исследования были женщины в возрасте от 35 лет, которые посещали отделение маммологии при Центральной клинике материнства Leopoldo Aguerrevere по поводу рака молочной железы. Основными принципами отбора пациенток были наличие у них преклимактерических нарушений при сохраненном менструальном цикле, а также диагноз эстрогенположительной карциномы МЖ. Из исследования были исключены женщины, отказавшиеся от лечения вазомоторных и психоэмоциональных симптомов, больные с другими локализациями рака и пациентки с тяжелыми хроническими состояниями. 

Методы
В ходе наблюдений каждые два месяца проводили общий и гинекологический осмотры, трансвагинальное ультразвуковое исследование, которое повторно проводилось спустя 6 месяцев, а затем ежегодно для определения толщины эндометрия, и в том случае, если она превышала 10 мм, проводили биопсию.
По клиническим и хирургическим данным, 65% пациенток имели злокачественные уплотнения, 20% – по 1-3 доброкачественных уплотнений и 15% – по 4 или больше доброкачественных уплотнений. 

Дизайн исследования 
Для определения влияния CR BNO 1055 на частоту и интенсивность приливов была выбрана двойная рандомизированная и открытая форма исследования. 
Тамоксифен назначали однократно в суточной дозе 20 мг на протяжении 5 лет. Каждый участник исследования принимал CR BNO 1055 по 1 таблетке (что соответствует 20 мг лекарственного растительного сырья) 2 раза во время еды в течение 60 дней. Пациентки записывали количество и интенсивность приливов. Приливы рассматривались как тяжелые, если на протяжении дня возникало 5 или более приступов жара, сопровождавшихся потоотделением, отмечались нарушения сна, раздражительность и беспокойство. Незначительное число приступов жара, сопровождавшихся периодическим потоотделением, классифицировали как приливы средней степени тяжести. Участники исследования заполняли анкету менопаузальных симптомов до начала исследования, во время каждого контроля и в конце исследования (через 12 месяцев). Пациенткам группы стандартного лечения назначали только тамоксифен, в то время как пациенты испытуемой группы за 15 дней до начала лечения тамоксифеном начинали принимать CR BNO 1055.
Статистический анализ проводили в соответствии с обычными методами для того, чтобы определить различие между группами. 

Результаты и обсуждение
В исследовании приняли участие 136 женщин, 90 из них получали комбинированную терапию тамоксифеном и CR BNO 1055, а 46 пациенток определены в группу стандартного лечения. Медицинские и демографические показатели обеих групп были сопоставимы между собой (табл.). 
У 10% женщин полностью удалили матку с сохранением яичников.
Из 46 участниц, составляющих группу стандартного лечения, 73,9% имели тяжелую форму приливов, а 26,1% – среднюю степень тяжести симптомов. Пациентки этой группы получали лечение в течение 6 месяцев без какой-либо терапии вазомоторных нарушений. В ходе исследования число приливов в сравнении с исходными показателями снизилось незначительно. Из 90 участниц исследования, составлявших испытуемую группу, к концу исследования у 46,7% приливы отсутствовали, тяжелая форма была зарегистрирована лишь у 22 (24,4%) женщин (рис.).
Были зафиксированы 11 случаев легких побочных эффектов: 7 случаев в группе стандартного лечения и 4 случая в испытуемой группе. Сообщений о серьезных побочных эффектах не было. 

Выводы
Хирургическая или медикаментозная менопауза часто сопровождается вазомоторными кризами, которые неблагоприятно сказываются на качестве жизни женщины. СЭРМ тамоксифен является первоочередным препаратом гормонального лечения рака молочной железы и профилактической терапии у женщин с повышенным риском рака молочной железы. Наиболее часто встречающийся побочный эффект применения тамоксифена – приливы. Сегодня необходимо иметь альтернативные методы лечения этих симптомов у пациенток, которые имеют противопоказания или отказываются от приема ЗГТ, а также у женщин, перенесших РМЖ. Традиционно и достаточно успешно в лечении менопаузальных симптомов используется экстракт из корневища Cimicifuga racemosa.
По результатам проведенного исследования мы сделали следующие выводы: 
• применение CR BNO 1055 (Климадинон) позволило значительно снизить в испытуемой группе число вазомоторных кризов, вызванных терапией тамоксифеном и химиотерапией, у женщин, перенесших рак молочной железы; 
• подобная комбинированная терапия может применяться и в случае, когда тамоксифен назначается как профилактическое средство женщинам с повышенным риском развития рака молочной железы;
• применение клонидина, высоких доз витамина Е и прогестерона не дало значительных результатов в стабилизации тяжелой формы приливов у женщин в предменопаузальном периоде, перенесших РМЖ и применявших тамоксифен.
Если женщины имеют противопоказания к применению ЗГТ или предпочитают лечиться растительными препаратами, врачам необходимо рекомендовать только те из них, составляющие которых подробно изучены, эффективны и содержат стандартизированные экстракты, как в случае с CR BNO 1055 (Климадинон, «Бионорика АГ», Германия), который и был использован в данном исследовании.

По материалам Maturitas, vol. 44, suppl. 1, march 14 2003, c.59-65.