Рак молочной железы в XXI веке: от мастэктомии и эмпирической терапии к молекулярному персонифицированному лечению

Вы держите в руках новый выпуск тематического журнала, посвященный вопросам терапии больных раком молочной железы (РМЖ). За последние годы количество публикаций в этой области научных знаний лавинообразно нарастает, и иногда бывает трудно разобраться в направлении основных тенденций, которые будут определять в ближайшие годы развитие современной клинической онкологии. Потребовалось почти 100 лет, чтобы изменить парадигму хирургического лечения РМЖ, и 50 лет, чтобы осознать преимущества персонифицированной терапии перед эмпирическим лечением. Новые научные направления постгеномной эры в ближайшее время полностью изменят ландшафт клинической онкологии. Однако сегодня рак бросает нам вызов не только как пока еще нераскрытая биологическая проблема. В нашей стране решения требуют многие вопросы, связанные с организацией онкологической помощи населению в условиях медицинской реформы.

Эволюция хирургических подходов
В египетском папирусе Эдвина Смита, датированном 1660 г. до н.э., о РМЖ сказано: «Болезнь, с которой тебя позвали бороться, не лечится, против нее лекарства нет». На протяжении многих столетий не только не существовало лекарства от рака, но даже не предпринимались попытки удаления опухоли. В XV веке врач Леонард, передавая опыт своим ученикам, говорил: «За всю свою практику я не наблюдал ни единого случая излечения рака ампутацией, равно как и не знал никого, кому бы это удалось». Позже Джон Арден, знаменитый английский хирург XVI века, писал: «Не поддавайся соблазну и не назначай операцию – ​иначе ты лишь опозоришь себя».

В результате первым хирургом, который разработал технику мастэктомии при раке, был Уильям Стюарт Холстед (1882). Он назвал операцию «радикальной», и почти весь XX век последователи Холстеда стремились превзойти своего учителя, разрабатывая суперрадикальные и ультрарадикальные мастэктомии. Джером Урбан писал своим пациентам: «Мой долг состоит в том, чтобы выполнить операцию настолько радикальную, насколько позволяет анатомия». При этом он удалял не только молочные железы и подмышечные лимфатические узлы, но и лимфатические узлы грудной клетки, грудные мышцы, грудную стенку, ребра, часть грудины и ключицу.

В самый разгар холстедовских радикальных мастэктомий немецкий врач-иммунолог, бактериолог, лауреат Но­бе­лев­ской премии 1908 г., основоположник химиотерапии Пауль Эрлих сформулировал знаменитую гипотезу «волшебной пули» – ​лекарства, которое в будущем должно прицельно убивать опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые. До открытия моноклональных антител и начала таргетной терапии рака оставалось более 70 лет.

Вначале развитие химиотерапии опухолей шло по пути создания не моноклональных антител, а цитостатиков. Открытие основных цитостатиков приходится на середину 50-х гг. прошлого столетия. В это время были запатентованы первые антиметаболиты, а также алкилирующий противо­опухолевый препарат циклофосфамид, который до сегодняшнего дня успешно применяется в терапии РМЖ в составе комбинированной схемы CMF вместе с двумя другими известными агентами – ​метотрексатом и 5-фторурацилом.

Американский онколог Бернард Фишер задумал объединить два направления в лечении рака – ​старую хирургию и новую химиотерапию. В те годы уже начали закладывать фундамент доказательной медицины, основанной на принципах хорошо продуманных клинических исследований. Именно Фишеру принадлежит знаменитая фраза: «На Бога мы уповаем, все остальные пусть представят доказательства!». Грандиозное многолетнее клиническое исследование было начато совместно с Джианни Бонадонной в 1972 г. В 1995 г. были опубликованы результаты – ​внимание! – ​20-летнего наблюдения за больными, перенесшими только мастэктомию или же мастэктомию с адъювантным назначением CMF. Результаты исследования убедили всех: комбинированное лечение приводит к безусловному улучшению показателей отдаленной выживаемости.

Идея уменьшить объем операции при РМЖ принадлежит англичанину Джеффри Кейнсу. Он настаивал: «Никакого выдирания узлов, выпиливания ключиц, никаких шести-­восьмичасовых копаний в теле больной!».

Однако поскольку ХХ век был «золотым веком хирургии», великие последователи Холстеда ничего не хотели слышать об органосохраняющих операциях. Всякий, кто отступал от догмы Холстеда, подвергался жесточайшей критике.
Тем не менее в начале ХХ века появился и стал успешно конкурировать с хирургией еще один метод лечения больных раком – ​лучевая терапия. Известно даже имя первого радиотерапевта, который через несколько месяцев после открытия Конрадом Рентгеном Х-лучей ввел в свою медицинскую практику облучение злокачественных опухолей с помощью трубки Coolidge. Это время называют эпохой киловольт.

Считается, что первая радиологическая революция ХХ века началась с использованием радиоактивного кобальта (эпоха мегавольт). Вторая радиологическая революция в медицине связана с созданием линейного ускорителя, аппаратов для томотерапии и радиохирургии, принципиально новых технологий управления процессом. Современный радиотерапевтический комплекс позволяет осуществлять планирование облучения методом IMRT, контролировать расположение мишени (IGRT), проводить адаптивную радиотерапию (АРТ).

Комбинированный подход к терапии РМЖ (сочетание операции с химио- и лучевой терапией) позволил изменить хирургическую парадигму лечения этого заболевания. За 100 лет операция Холстеда эволюционировала до органосохраняющей консервативной хирургии с ярко выраженным акцентом в сторону восстановительных, реконструктивных и эстетических операций.
И теперь у больных, перенесших операцию, возникает вопрос: «Значит, мне сделали мастэктомию напрасно?..»

Постгеномная эра в онкологии
Конец 90-х гг. прошлого века еще нельзя назвать переломным в изучении рака. В то время РМЖ рассматривали как монолитную болезнь, размеры опухоли при ее выявлении превышали 3-4 см, у большинства больных были поражены лимфатические узлы, применялась расширенная хирургия (мастэктомия с лимфодиссекцией трех уровней), лечение метастатической болезни было редким, токсичным и неэффективным. При токсичности терапии призывали к трансплантации костного мозга, а все женщины были напуганы, плохо информированы и чувствовали себя жертвами.

Ситуация резко изменилась после 2003 г., когда был окончен самый амбициозный биологический проект – ​расшифрован геном человека – ​и началась постгеномная эра. Длительный труд биологов и генетиков передовых стран мира оправдал себя. Во-первых, огромные финансовые затраты на исследования принесли колоссальные дивиденды: на каждый вложенный в проект доллар была получена прибыль в 145 долларов (то есть инвестированные 3,5 млрд долларов превратились в 800 млрд дохода). Но главным достижением постгеномной эры стали удивительные научные открытия. Благодаря революционному прорыву в области молекулярной визуализации онкология наконец-то превратилась в современную биологическую науку с огромным потенциалом и темпами развития.

После 2003 г. ежегодно появляются новые научные направления – ​функциональная геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, иммуномика, комбинаторная химия, биоинформатика, наконец – ​системная биология. Исчезла грань между фундаментальной и прикладной наукой – ​результаты трансляционных исследований начали влиять на принятие ежедневных клинических решений.
Как же выглядит для нас РМЖ во втором десятилетии XXI века? Что изменилось коренным образом, если мы ­смотрим на всю картину в целом?

Во-первых, за счет скрининга стадия рака уменьшилась с Т3 до Т1 и до N0. Стандартом стала консервативная, восстановительная и эстетическая хирургия. Уменьшилась роль лучевой терапии, и в связи с этим сократилась радиационная токсичность. Резко возросла роль системных методов лечения (химио-, гормоно-, био-, иммунотерапия). Доказан потрясающий эффект анти-HER2 препаратов. Внедряются новые препараты с уникальным механизмом действия – ​ингибиторы тирозинкиназ, малые молекулы, препараты, влияющие на клеточный цикл (ингибиторы циклинов), вещества, блокирующие сигнальные сети и опухолевый метаболом. И наконец, недавно появились новые ингибиторы иммунных контрольных точек. Терапия стала более индивидуализированной, основанной на биологии опухоли и предпочтениях пациента. Мы подошли вплотную к персонификации лечения, основанной на молекулярном профилировании тканей, жидкой биопсии опухоли и индивидуальных фармакогеномных исследованиях. Произошло реальное улучшение продолжительности и качества жизни больных.

Онкология в Украине
В 2008 г. Майкл Колеман в журнале Lancet опубликовал статью c интригующим названием: «Лучшие места в мире, чтобы болеть раком». Известно, что не только заболеваемость, но и выживаемость онкологических больных резко различаются от континента к континенту и от страны к стране. В пределах одной страны онкологические показатели также могут не совпадать. В статье М. Колемана в списке стран, где успешно лечат рак, Украина не упоминается.

Какое место украинская онкология занимает в мировой системе противоопухолевой борьбы?
Приоритеты развития онкологии в нашей стране совпадают с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Наряду с радикальным лечением важное, если не главенствующее место в национальной программе борьбы с раком занимают вопросы профилактики, ранней диаг­ностики, скрининга и реабилитации больных, завершивших лечение. Очевидно, что большую роль в борьбе против рака на государственном уровне играет организация системы здравоохранения. Следует подчеркнуть, что сегодня, когда в нашей стране проводится медицинская реформа, очень важно сохранить почти утраченную связь между 1-2 и 3 медицинскими уровнями, наладить взаимодействие между государственными онкологическими, государственными неонкологическими и частными онкологическими центрами.

Повышение качества и доступности онкологической помощи в Украине должно быть связано с совершенствованием материально-технической базы онкологических учреждений, внедрением европейских стандартов диагностики и лечения, рациональным использованием медицинских ресурсов, оптимизацией управления службой, подготовкой медицинских кадров. Однако обеспечить эффективное функционирование службы становится все сложнее из-за отсутствия государственной программы «Онкология», устаревшей законодательной базы и дефицита ресурсов.

Общее мнение онкологов нашей страны о реформировании системы здравоохранения следующее:

• реформы не должны в корне разрушать существующие фундаментальные основы системы здравоохранения;
• реформы не должны слепо копировать опыт чужих систем;
• процесс реформирования не должен быть слишком затратным;
• изменения следует осуществлять поэтапно.

Только в этом случае мы сможем сохранить права граждан на медицинскую онкологическую помощь и гарантировать нашим пациентам высокий уровень ее оказания.
В целом задачей онкологической службы как части системы здравоохранения Украины должно стать уменьшение потерь общества от злокачественных новообразований путем снижения онкологической заболеваемости и смертности на основе осуществления межотраслевых мероприятий по профилактике, раннему выявлению, комплексному лечению и реабилитации больных раком.

Все вопросы, затронутые в данной статье, будут обсуждаться на пленарных и секционных заседаниях научно-практической конференции «Диагностика, скрининг, профилактика и персонифицированное лечение рака молочной железы», которая пройдет в г. Запорожье 12-13 октября 2017 г.

В рамках конференции состоится заседание правления Ассоциации онкологов Украины «Политика национального здравоохранения в области онкологии». Для участия в круглом столе приглашены представители Министерства здравоохранения Украины, члены Ассоциации онкологов Украины, организаторы здравоохранения, руководители онкологических учреждений, заведующие кафедрами онкологии, главные областные эксперты по специальности «Онкология», представители общественных организаций и фармацевтических компаний.

В рамках конференции планируется обсудить следующие вопросы:

• будущее онкологической службы в условиях реформы здравоохранения Украины;
• перспективы скрининга и профилактической онкологии;
• доступность современной онкологической помощи в Украине: государственные и частные онкологические клиники – ​общие цели или конфликт интересов;
• противоопухолевое лечение: мировые или национальные стандарты;
• клинические исследования и инновации в онкологии;
• правовые вопросы защиты онкологических пациентов и врачей в Украине.

Во время Второй мировой войны, когда на улицах Лондона разрывались авиационные бомбы, правительство Великобритании разместило плакаты с призывом: 

KEEP CALM AND CARRY ON – ​СОХРАНЯЙТЕ СПОКОЙСТВИЕ И ПРОДОЛЖАЙТЕ!

Именно этого я и желаю сегодня своим коллегам.

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.