Применение левоцетиризина в терапии крапивницы: обновленные данные

21.01.2020

Крапивница – ​широко распространенное полиэтиологическое гетерогенное заболевание, существенно снижающее качество жизни пациента, особенно при длительном и тяжелом течении. Патогенетической основой крапивницы является активация тучных клеток, поэтому антигистаминные препараты 2-го поколения рекомендуются как наиболее эффективный и безопасный метод лечения. Изучение и совершенствование этой группы лекарственных средств продолжается. Наиболее перспективным направлением сегодня считается поиск более активных энантиомеров – ​оптических изомеров уже существующих и хорошо изученных молекул. Таким примером может служить левоцетиризин – ​левовращающий изомер цетиризина. Его эффективность и безопасность в лечении крапивницы во всех возрастных группах доказаны в большом количестве рандомизированных исследований. Однако появление целого ряда генерических препаратов и новой шкалы оценки качества клинических данных в системе GRADE потребовало обновления информации по левоцетиризину.

За последние несколько лет клинические руководства по диагностике и лечению крапивницы были пересмотрены с внесением некоторых изменений [1, 2].

Особую медико-социальную значимость представляет хроническая крапивница. Ее распространенность в общей популяции составляет от 0,1 до 0,5% со средней продолжительностью течения заболевания 3-5 лет. У 80% пациентов не удается выявить триггер, а почти у половины из них рецидив патологии может развиться даже после длительной ремиссии. Кроме этого, наличие различных субтипов крапивницы усложняет лечение и обусловливает резистентность к терапии.

За последние 5-7 лет был проведен целый ряд новых рандомизированных клинических исследований (РКИ), результаты которых легли в основу пересмотра гайдлайнов и позволили оптимизировать фармакотерапию крапивницы с достижением быстрого и продолжительного эффекта. Центральную роль в получении этих результатов сыграли антигистаминные препараты.

«Пространственная химия» и стереоизомеры как путь к повышению эффективности

Для многих химических соединений и природных веществ свойственно явление хиральности, или зеркальности, – ​когда разные молекулы одного и того же вещества могут существовать в виде двух симметричных зеркальных изомеров: правовращающих (D) и левовращающих (L) – ​энантиомеров. Они одинаковы по строению, имеют идентичную молекулярную массу, но отличаются своей пространственной ориентацией, соответственно, имеют различную биохимическую активность.

Органические лекарственные средства в большинстве своем представлены рацемическими смесями L- и D-энантиомеров, первые из которых проявляют наибольшую активность за счет того, что в человеческом организме все белки и рецепторы являются левовращающими [3]. Поэтому стереохимическая структура молекулы – ​это важный параметр при создании новых лекарственных средств, и он обязательно должен учитываться.

Одним из примеров эквимолярной рацемической смеси энантиомеров является цетиризин, который появился в 90-е годы прошлого века. Это антигистаминный препарат 2-го поколения, показавший высокую эффективность, безопасность, противовоспалительное и противоаллергическое действие [4]. Однако, как выяснилось, его основная антигистаминная активность была обусловлена L-энантиомером – ​левоцетиризином. Декстроцетиризин оказался в 30 раз слабее и в очень незначительном количестве связывался с Н1-рецепторами, оказывая непродолжительное действие. Таким образом, влияние энантиомеров на одни и те же клетки может сильно отличаться, поэтому важно уметь их изолировать и получать в чистом виде, что было продемонстрировано в целом ряде двойных слепых РКИ.

Левоцетиризин, в отличие от других молекул, не проникает внутрь клетки, а остается на ее мембране, где как раз и расположены гистаминовые рецепторы. Такой низкий объем распределения обусловливает более высокую эффективность препарата при низкой токсичности. Его эффекты легко прогнозируются из-за низкой терапевтической вариабельности, а вероятность взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами ничтожно мала. Существенным преимуществом является отсутствие кумуляции в жизненно важных органах [5].

В ходе многочисленных исследований были показаны высокие фармакодинамические и фармакокинетические характеристики левовращающего изомера цетиризина и целесообразность его изоляции. Левоцетиризин быстро абсорбируется, избирательно и длительно связывается с Н1-рецепторами, его антигистаминное действие предсказуемо, биодоступность близка к 100%, при этом он имеет минимальный метаболизм и малый объем распределения, не взаимодействует с изоферментами системы цитохрома CYP450, превосходя по этим параметрам любые другие блокаторы гистаминовых рецепторов [6].

Получение индивидуальных левовращающих энантиомеров носит название «хиральное переключение» [7, 8], является более простым и менее затратным методом разработки лекарственных средств по сравнению с синтезом новых молекул.

Любые энантиомеры, в том числе и левоцетиризин, рассматриваются как новые химические соединения, поэтому их свойства, эффективность и безопасность тщательно изучаются во всех возрастных группах.

Критерии качества клинических исследований

По общепринятой рейтинговой оценке клинических исследований [9] уровень рекомендаций по использованию левоцетиризина среди больных крапивницей относится к категории IА.

Эффективность и безопасность препарата в терапевтических дозах (5 мг) были доказаны в ходе проведения большого количества двойных слепых РКИ с выборками >300-500 пациентов разных возрастных групп, включая детей младшего возраста и пожилых в течение ≥26 недель.

В последние годы большое распространение приобрела более новая шкала оценки убедительности и силы клинических рекомендаций – ​GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [10], основанная на литературных данных и результатах вновь опубликованных исследований. Согласно данной шкале рекомендации могут быть сильными или слабыми в зависимости от соотношения рисков и пользы (табл. 1).

В последних пересмотренных рекомендациях по лечению крапивницы на основе подхода GRADE антигистаминные препараты 2-го поколения являются первой линией терапии данного заболевания (сильная рекомендация, высокое качество доказательств).

Антигистаминные эффекты левоцетиризина

Основа терапии крапивницы – ​купирование симптомов, спровоцированных медиаторами тучных клеток, главным образом гистамина, индуцирующего рецепторы группы GPCR (GPCR, от англ. G-protein coupled receptor) – ​Н1, Н2, Н3 и Н4.

Эти рецепторы расположены практически во всех органах и тканях, что и обусловливает полиморфизм аллергических реакций. Наибольший интерес представляют Н1-гистаминовые рецепторы. Их активация повышает проницаемость сосудистой стенки, способствует бронхоспазму и вызывает тахикардию, усиливает функцию Th1-клеток, а также является причиной выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов, которые, в свою очередь, принимают участие в развитии каскада воспалительных реакций, активации эндотелия сосудов и эпителия, вазоконстрикции.

В норме Н1-рецепторы существуют в двух формах – ​активной и неактивной, т.е. даже при отсутствии гистамина часть рецепторов проявляет некоторую базальную активность, но она уравновешивается неактивными рецепторами. Гистамин, попадая на мембрану клетки, связывается с определенными доменами Н1-рецептора и «включает» его, быстро смещая равновесие в сторону преобладания активных форм, за счет чего реализуется весь перечень указанных выше симптомов. Антигистаминные препараты, в свою очередь, связывают другие домены Н1-рецептора, деактивируя его и возвращая равновесие системе или смещая его в неактивную сторону [11] (рис.). Таким образом, антигистаминные препараты являются не блокаторами Н1-рецепторов, а обратными агонистами.

Эффективность ангистаминного препарата и его способность продолжительное время фиксировать Н1-рецептор в неактивном состоянии зависят от аффинности или сродства лекарственного средства к рецепторам и его концентрации в локусах связи с рецептором. И среди всех наиболее изученных антигистаминных препаратов левоцетиризин показал наилучшие характеристики по этим двум факторам [11]. Это было продемонстрировано на модели индуцированной волдырно-эритемной пробы среди здоровых добровольцев при помощи гистамина и других аллергенов [12]. Угнетение симптомов было стойким и продолжительным. Эффект сохранялся даже спустя сутки при однократном введении [13, 14]. Только на фоне левоцетиризина было отмечено «полное» блокирование уртикарной реакции (на ≥95%) по сравнению с другими препаратами этой группы (табл. 2).

Однако кроме мощного и высокоселективного антигистаминного действия левоцетиризина было обнаружено и его влияние на другие патогенетические звенья аллергического ответа, а именно противовоспалительный и противоаллергический эффекты [15-17].

Противоаллергический эффект

Из всех антигистаминов левоцетиризин обладает наиболее выраженным противоаллергическим и противогистаминным действием и благодаря этому некоторыми авторами рассматривается как эталонный препарат.

Левоцетиризин препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток. Кроме этого, подавляет активацию эозинофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей, снижает выработку молекул межклеточной адгезии (ICAM‑1), а также уровни RANTES и эотаксина. Замедляет агрегацию тромбоцитов и высвобождение лейкотриенов под действием различных стимулов – ​как аллергенных, так и неаллергенных.

Механизм противоаллергического действия левоцетиризина:

  • Угнетение продукции медиаторов аллергического воспаления и хемотаксиса.
  • Снижение количества молекул адгезии и нарушение их функции.
  • Торможение активации клеток аллергии и эозинофилов.
  • Подавление процесса формирования супероксидного радикала.

Подавление гиперреактивности бронхов (в ходе ряда РКИ была продемонстрирована эффективность левоцетиризина у больных разных возрастных групп с аллергическим ринитом (АР) и крапивницей).

Противовоспалительное действие

При аллергической реакции, на фоне стимуляции Н1-рецепторов гистамином, в 8 раз увеличивается активность NF-κB – ​внутриклеточного фактора транскрипции некоторых провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. Левоцетиризин, в свою очередь, не только его ингибирует, но и препятствует связыванию с гистамином. Именно этот механизм способствует уменьшению выраженности симптомов у пациентов с бронхиальной астмой [18-20], потому что снижение активности NF-κB подавляет продукцию:

  • гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF);
  • интерлейкинов -1, -6, -8, -10, -11;
  • эотаксина (пролонгирует пребывание эозинофилов в кровотоке и способствует их адгезии к эндотелию сосудов с последующей миграцией в очаг гранулематозного воспаления);
  • RANTES;
  • TNF-α и NO;
  • молекул адгезии ICAM‑1 и VCAM‑1 (маркеры аллергического воспаления, опосредующие миграцию эозинофилов в очаг воспаления).

Левоцетиризин снижает проницаемость капилляров и спазм гладкомышечной мускулатуры, предупреждает развитие отека. Влияет как на Th1-, так и на Th2-зависимые процессы воспаления [21, 22].

До сих пор остается дискутабельным вопрос – ​только ли с прямым антигистаминным действием связан противовоспалительный эффект левоцетиризина? И хотя для большинства других представителей этой группы препаратов в условиях in vitro были описаны противовоспалительные эффекты, не зависящие от блокады H1-рецепторов, в том числе и для цетиризина, эта проблема требует дальнейшего изучения.

Ряд авторов в исследованиях in vitro, дополненных долгосрочными (6-18 мес) и краткосрочными клиническими исследованиями у взрослых и детей с аллергическими заболеваниями, показали преимущества левоцетиризина не только в уменьшении симптомов, но и в улучшении качества жизни.

Описывая противовоспалительный эффект левоцетиризина, исследователи подчеркнули, что он реализуется при использовании клинически значимых концентраций и на фоне длительного применения [23]. Но, несмотря на это, даже при острой крапивнице эффективность левоцетиризина настолько высока, что у пациентов без ангиоотека нет необходимости в добавлении глюкокортикостероидов, поскольку они не улучшают ответ на лечение, и антигистаминные препараты являются первой линией терапии острой крапивницы [24].

Безопасность

Левоцетиризин обладает почти 100% биодоступностью, быстрым началом действия, высокой аффинностью к Н1-рецепторам с их продолжительной оккупацией. Кроме того, имеет ограниченное распространение, минимально метаболизируется в печени и ассоциирован с незначительными неблагоприятными эффектами [11, 25].

Действие левоцетиризина проявляется уже через 20 мин после однократного приема терапевтической дозы, а максимальная концентрация в плазме достигается через 54 мин у 50% пациентов. Период полувыведения – ​от 6 до 10 часов. Не оказывает токсического воздействия, безопасен у детей, сонливость развивается лишь незначительно или отсутствует вовсе, не повышает вязкости бронхиального секрета [26].

Вещество стабильно – ​не происходит инверсии с образованием декстроцетиризина.

Обладает высокой аффинностью только к Н1-рецепторам и практически не связывается с близкими к ним по строению, а именно с мускариновыми рецепторами (табл. 3), соответственно, нежелательные антихолинергические и антисеротониновые эффекты проявляются незначительно или отсутствуют.

Левоцетиризин обладает оптимальным объемом распределения – ​0,4 л/кг (идеально 0,1-0,6 л/кг), который свидетельствует о преимущественной локализации препарата в сосудистом русле, где расположены основные клетки-мишени. В тканях обнаруживается только на поверхности клеток, где связывается с Н1-рецепторами.

Имеет слабый пассаж через гематоэнцефалический барьер и характеризуется низкой оккупацией Н1-рецепторов центральной нервной системы, поэтому отсутствует или реализуется очень слабый седативный эффект в отличие от антигистаминов 1-го поколения.

Левоцетиризин слабо взаимодействует с алкоголем [27] и не ингибирует систему цитохрома Р450 CYR3A4, что обусловливает его низкий метаболизм в печени, отсутствие конкурентного взаимодействия с пищей и другими лекарственными препаратами, позволяя применять его у пациентов с сочетанной патологией [28].

Безопасность левоцетиризина во время беременности исследована только на животных. Эмбриотоксического и фетотоксического действия не выявлено, как и влияния на роды и постнатальное развитие. Данные по его применению у беременных ограничены (<300 случаев). Хотя при использовании цетиризина (>1 тыс случаев) не было отмечено пороков развития или токсического воздействия во внутриутробном и неонатальном периодах. Однако назначать левоцетиризин беременным необходимо с большой осторожностью [29].

В последних обновленных клинических рекомендациях по крапивнице согласно шкале GRADE применение того же алгоритма лечения у детей и беременных /кормящих женщин имеет слабую рекомендацию [1]. Данные по выделению левоцетиризина с грудным молоком также получены на основании публикаций по рецемату цетиризина и указывают на возможные побочные реакции, поэтому лактирующим женщинам препарат также должен назначаться с осторожностью [30].

У детей и взрослых безопасность левоцетиризина доказана в ходе крупных и длительных исследований – ​≥6 месяцев. Было показано, что не отмечается повышения количества побочных эффектов даже при длительном применении препарата в течение полутора лет и более или 4-кратном увеличении дозы при неконтролируемой спонтанной хронической крапивнице.

Резюмируя, можно отметить, что многочисленные клинические и постмаркетинговые исследования показывают высокую эффективность и безопасность левоцетиризина в лечении различных аллергических заболеваний, и крапивницы в частности. Пересмотренные и обновленные гайдлайны по терапии крапивницы по-прежнему в качестве первой линии терапии рекомендуют антигистаминные препараты 2-го поколения. Доказательность рекомендаций по применению левоцетиризина при крапивнице соответствует уровню IА [1, 31, 32].

Иные области применения левоцетиризина

Наличие противоаллергического и противовоспалительного эффектов левоцетиризина позволяет использовать его в лечении не только крапивницы, но и других аллергических заболеваний, сопровождающихся высыпаниями и зудом разной интенсивности. И в отличие от других антигистаминных препаратов эти показания прописаны в официальных инструкциях к левоцетиризину. У пациентов с атопическим дерматитом при длительном приеме важно обеспечить нормальную дневную активность и работоспособность, а это возможно только при использовании неседативных антигистаминов [1].

Кроме аллергических дерматозов существуют работы по применению левоцетиризина у пациентов с АР и бронхиальной астмой. У этих двух заболеваний общие медиаторы воспаления, которые в сочетании с гистамином индуцируют одни и те же воспалительные каскады, реализуя множественные патологические аллергические реакции: гиперсекреция слизи, бронхоспазм, вазодилатация, отек и т.д. Н1-антигистамины в этой ситуации ослабляют эти симптомы как на ранней, так и на поздней стадиях и, согласно результатам некоторых исследований, улучшают качество жизни пациентов с бронхиальной астмой и АР. Однако эти данные требуют дальнейшего изучения и подтверждения.

Помимо всего перечисленного выше левоцетиризин обладает дополнительным преимуществом – ​он подавляет повышенную активность фиброгенных и ангиогенных факторов в фибробластах назальных полипов на фоне риновирусной инфекции, поэтому может быть использован с целью профилактики их развития [33]. Также левоцетиризин подавляет NF-κВ и при простудных заболеваниях, снижая синтез ICAM‑1 – ​основного рецептора для риновирусов. Вероятно, именно этот механизм достоверно уменьшает репликацию вируса [25, 34, 35].

Генерики левоцетиризина

Генерические препараты повышают доступность лекарственной терапии различных заболеваний за счет более низкой стоимости. При этом они не уступают в эффективности оригинальному лекарственному средству при условии полной биоэквивалентности. 

Левоцетиризин представлен на украинском рынке в лекарственной форме в виде таблеток для перорального применения. Таблетки выпускаются в терапевтической дозе 5 мг для однократного приема в сутки, что повышает комплаенс пациентов к лечению.

Левоцетиризин соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным антигистаминным препаратам: высокоселективен и эффективен, безопасен, стабилен, обладает дополнительным противовоспалительным и противоаллергическим действием, не оказывает седативного эффекта, действует быстро и в течение продолжительного времени, не вызывает тахифилаксии при длительном применении.

Левоцетиризин – ​это современный, эффективный и безопасный препарат. Является первой линией терапии крапивницы, что было подтверждено в последнем пересмотре клинических протоколов и гайдлайнов. А наличие качественных и доступных генериков левоцетиризина позволяет оптимизировать терапию аллергопатологии, расширяя возможности врачей и пациентов.

Cписок литературы находится в редакции.

Подготовила Ирина Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (48), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Алергія та імунологія

31.08.2020 Алергія та імунологія Роль и место антигистаминных препаратов в лечении ринитов

Ринит относится к гетерогенной группе заболеваний носа, характеризующихся наличием одного или нескольких назальных симптомов, таких как чиханье, зуд в носу, ринорея (передняя и задняя), заложенность носа [1]. Выделяют аллергический и неаллергический ринит, хотя некоторые формы не могут быть просто классифицированы по этим категориям [2]....

28.07.2020 Алергія та імунологія Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Досвід провідних вітчизняних та іноземних фахівців у сфері дитячої пульмонології й алергології

Сьогодні у зв’язку з поширеністю коронавірусної інфекції та карантинними обмеженнями щодо проведення масових заходів обмін досвідом з іноземними колегами та отримання цінних нових знань щодо діагностики та лікування захворювань органів дихання у дітей є вкрай важливими для підвищення професійної компетентності лікарів та зростання якості лікування пацієнтів у нелегкий для країни час. Незважаючи на всі труднощі, пов’язані з пандемією, українська медицина знаходиться на шляху реформування і продовжує рухатися в напрямку модернізації системи охорони здоров’я. ...

21.06.2020 Алергія та імунологія Інтраназальні кортикостероїди у фармакотерапії алергічного риніту: що нового в рекомендаціях ARIA (2020)?

На початку цього року на сторінках спеціалізованого видання The Journal of Allergy and Clinical Immunology з’явилася оновлена версія рекомендацій Робочої групи ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) щодо лікування алергічного риніту (АР), сформульованих із застосуванням системи розробки, оцінки й експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомендацій (GRADE) і з огляду на сучасну доказову базу, отриману в умовах реальної клінічної практики (Bousquet J. et al., 2020). У документі наголошується, що вибір фармакотерапії для пацієнтів з АР націлений на досягнення контролю захворювання та залежить від багатьох факторів: віку й особистих уподобань пацієнта, клінічної симптоматики та ступеня її вираженості, наявності супутніх захворювань, ефективності й безпеки лікарських засобів, швидкості реалізації їхнього ефекту, впливу на сон і працездатність тощо....

31.05.2020 Алергія та імунологія Подолання бар’єрів на шляху до застосування інтраназальних кортикостероїдів у пацієнтів із неконтрольованим алергічним ринітом

Алергічний риніт (АР) спричиняє виникнення різноманітних клінічних симптомів, серед яких – ​закладеність носа, чхання, ринорея, синдром постназального стікання слизу задньою стінкою глотки, свербіння носа й очей і сльозотеча [1]. Класифікація АР ґрунтується на аналізі патерну захворювання (сезонний, цілорічний або епізодичний АР), частоті виникнення симптомів (інтермітувальний або персистентний) та їх тяжкості (легкий, середньотяжкий, тяжкий перебіг) [1, 2]. Серед пацієнтів, які самостійно повідомляли про наявність назальних симптомів [3], річний показник поширеності АР оцінювався на рівні 30%, що відповідає приблизно 90 млн осіб у США. При цьому привертає увагу той факт, що лише 22% учасників цього дослідження повідомили про встановлений лікарем діагноз АР. Це свідчить про те, що досить часто хворі практикують самолікування без відповідного нагляду з боку медичних працівників....