Эффективность и безопасность ивабрадина в особых клинических ситуациях

Статья в формате PDF.

В рамках научно-практической конференции Украинской ассоциации специалистов по сердечной недостаточности профессор кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук Елена Акиндиновна Коваль осветила особенности ведения пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН) и острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН).
– В структуре больных, госпитализированных по поводу ОСН, преобладают пациенты с острой декомпенсацией хронической СН – ХСН (более 80%). Чаще всего это пожилые лица с признаками бивентрикулярной СН. У каждого четвертого выявляется плохо леченная артериальная гипертензия. Для таких пациентов также характерно наличие коморбидных состояний, которые способствуют прогрессированию СН.
Значительная доля пациентов с ОСН имеют нарушение сократительной функции левого желудочка (ЛЖ). В связи с этим инотропные средства являются традиционным компонентом стратегии лечения ОСН. Раннее применение инотропов может быть целесообразным у больных с кардиогенным шоком или признаками низкого сердечного выброса, которые не отвечают на другие виды терапии.
Инотропная поддержка может стабилизировать состояние пациентов с риском гемодинамического коллапса либо послужить жизнеподдерживающим средством для проведения более радикальной терапии в будущем. В основе инотропной поддержки у больных с ОСН лежит использование избирательного стимулятора β-адренорецепторов миокарда добутамина. Препарат обладает сильным инотропным действием и практически не влияет на альфа-адренорецепторы сосудов. Добутамин назначается в виде инфузий в дозе от 2,5 до 10-15 мкг/кг/мин. Неизбежным побочным эффектом применения высоких доз добутамина является значительное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС).
К сожалению, учащение сердечного ритма при коррекции недостаточности инотропной функции ЛЖ добутамином приводит к ослаблению его инотропного эффекта (Asanoi et al., 1996).
Снижение ЧСС на фоне применения добутамина (стимулятора β-адренорецепторов) путем бета-блокады приводит к эффекту «тяни-толкай» и является нецелесообразным.
Повышенная ЧСС в покое как прогностический фактор у больных с СН оказывает влияние на такие важные параметры, как потребление кислорода миокардом, ишемический порог миокарда (повышение ЧСС снижает ишемический порог), время диастолического наполнения, объем коронарного кровотока и др. Эффективный контроль ЧСС как фактора риска позволяет улучшить не только качество жизни, но и прогноз пациентов с СН.
Для практических врачей в качестве инструмента для достижения этой цели мы рассматриваем возможность применения ингибитора If-тока в синусовом узле – ивабрадина (Кораксан^®), который эффективно предупреждает развитие тахикардии при инфузии добутамина.

Рис. 1

Концепция снижения и контроля ЧСС с использованием ивабрадина (Кораксан^®) представляется совершенно иной, чем снижение ЧСС при назначении блокаторов бета-адренорецепторов (ББ). Действуя на синусный узел и снижая только ЧСС, ивабрадин (Кораксан^®) обеспечивает максимально продолжительную и эффективную диастолу. Препарат не только уменьшает работу сердца (потребность в кислороде), но и гораздо более существенно, чем ББ, увеличивает доставку кислорода за счет продолжительности диастолы (рис. 1), способствуя улучшению перфузии миокарда. С другой стороны, ивабрадин (Кораксан^®) не влияет на сократительную способность миокарда, что позволяет увеличить ударный объем и сохранить сердечный выброс, обусловливая улучшение насосной функции сердца (рис. 2). 

Рис. 2

Следует также отметить, что саркоплазматический ретикулум кардиомиоцитов при ОСН перегружен ионами кальция, а при острой ишемии ситуация значительно усугубляется. Улучшение обмена кальция в саркоплазматическом ретикулуме при назначении ивабрадина способно улучшать функцию ЛЖ при такой причине СН, как микроэмболизация у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Кроме того, ивабрадин улучшает сопряжение сокращения сердца и реакции сосудов у пациентов с ХСН (J.-C. Reil et al., 2013).
Эффективность и безопасность комбинированного применения ивабрадина и добутамина у больных с ОСН в последние годы активно изучаются в ходе клинических исследований. В одном из них приняли участие 73 пациента с ОДСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <35% и синусовым ритмом, которые нуждались в инотропной поддержке. Участникам выполняли холтеровское мониторирование ЭКГ. Инфузия добутамина проводилась с постепенным 6-этапным повышением дозы (от 5 до 15 мкг/кг/мин). Одновременно с началом инфузии добутамина пациенты получали ивабрадин в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки, причем 29 больным назначали только ивабрадин, а 15 пациентов дополнительно получали ББ. Результаты исследования показали, что независимо от повышения дозы добутамина применение ивабрадина обеспечивало сохранение исходного уровня ЧСС (82-83 уд/мин) по сравнению с контрольной группой (81-101 уд/мин) и не уступало по эффективности использованию ББ (75-88 уд/мин) (Cavus et al., 2013).
В 2014 г. также было проведено исследование новой терапевтической стратегии совместного введения добутамина и ивабрадина при постишемической ОСН. Тщательно изучив изменения производительности ЛЖ (кривые давления/объема, показатели центральной гемодинамики) при введении добутамина совместно с ивабрадином, авторы пришли к выводу о том, что такая терапия позволяет достичь восстановления функции ЛЖ без нарушения эффективности его работы (Bakrehaug et al., 2014).

Результаты комбинированного применения ивабрадина и добутамина при ОСН/ОДСН
На базе Регионального центра скорой медицинской помощи совместно с сотрудниками Днепропетровской медицинской академии было проведено исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности комбинированного применения ивабрадина и добутамина по сравнению со стандартной терапией у больных с ОСН ишемической и неишемической этиологии, требующих инотропной поддержки. Данная научная работа была основана на следующих клинических предпосылках.
• У больных с передним ОИМ и ранней систолической дисфункцией добавление ивабрадина к метопрололу в сравнении с дальнейшей титрацией дозы метопролола приводило к улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ и снижению уровня NT-proBNP к концу госпитального периода (Е.Н. Амосова и соавт., 2012).
• Терапия ивабрадином per os у пациентов с ОИМ безопасна и позволяет эффективно снизить ЧСС.
• Прием ивабрадина ассоциировался с более быстрым регрессом острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) и меньшей вероятностью образования острой аневризмы ЛЖ.
• У пациентов с ОИМ и сопутствующей ОЛЖН применение ивабрадина приводило к увеличению SpO₂, снижению вероятности постинфарктной стенокардии и желудочковых нарушений ритма сердца (А.Н. Пархоменко и соавт., 2012).
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом лечебного учреждения, имело сравнительный открытый нерандомизированный характер и включило 40 пациентов с ОИМ и ОСН. Из них 22 участника получали базисную терапию, а 18 дополнительно назначался ивабрадин (Кораксан^®). Кроме того, в исследование включили 18 больных с ОДСН с показаниями к применению добутамина, часть из которых ранее получали ББ. 11 пациентам с ОДСН была назначена базисная терапия, а 8 дополнительно получали ивабрадин. Помимо клинического обследования и выполнения ЭКГ, участникам также проводили мониторирование ЭКГ (прикроватный монитор с интервальной записью ЭКГ) и эхокардиографию в 1, 7 и 21-й день заболевания.
Средний возраст участников контрольной группы составил 61,7 года, а в группе ивабрадина – 59,9 года. Доля пациентов мужского пола в группе базисной терапии и в группе ивабрадина составила 83 и 85% соответственно. Артериальная гипертензия наблюдалась у 53 и 60%, сахарный диабет – у 15 и 17%, ИМ – у 18 и 15%, ХСН – у 13 и 15%, курение – у 46 и 44% участников контрольной и группы с дополнительным применением ивабрадина соответственно. Такие характеристики пациентов, как локализация ИМ, время от начала симптомов ОИМ до госпитализации, систолическое артериальное давление (АД) и ФВ ЛЖ в первые сутки, были сопоставимы в обеих группах. Исходные показатели ЧСС в группе базисной терапии и в группе ивабрадина составили 95,6±12,7 и 98,9±11,8 уд/мин.
Ивабрадин назначался в первые сутки госпитализации в дозе 5 мг 2 раза в день одновременно с решением об инотропной поддержке. При необходимости (12 пациентов, 21% всех участников) дозу препарата увеличивали до 7,5 мг/сут 2 раза в день. Терапия ивабрадином продолжалась в течение всего периода госпитализации и рекомендовалась в аналогичных дозах при выписке.
Терапию ББ приостанавливали у всех ранее получавших ее пациентов в связи с развитием ОСН и необходимостью инотропной поддержки и возобновляли не ранее, чем через 48 ч после стабилизации состояния больного, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2009 г. (в среднем через 2,5 суток после окончания инфузии инотропов). При возобновлении терапии в течение первых 3-5 суток применялись ББ короткого действия с последующим переходом на ББ суточного действия. Титрование дозы ББ проводилось без уменьшения дозы ивабрадина. Базисная терапия включала тромболитики, аспирин, тиенопиридины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и статины.

Рис. 3

В результате назначения ивабрадина уже к концу первых суток исследования наблюдалась позитивная динамика показателей ЧСС (рис. 3). У пациентов с ОИМ в группе базисной терапии при назначении добутамина в дозе 5, 10 и 15 мкг/кг/мин средняя ЧСС составила 106,8±15,6; 108,7±16,7 и 115±14,5 уд/мин соответственно. В группе ивабрадина при аналогичных дозах добутамина ЧСС составила 89,8±10,8; 84,5±12,6 и 85,5±10,7 уд/мин соответственно. У пациентов с ОДСН в группе базисной терапии при назначении добутамина в дозе 5 и 10 мкг/кг/мин ЧСС составила 91,4±11,0 и 105,3±12,9 уд/мин соответственно. В группе ивабрадина при аналогичных дозах добутамина ЧСС составила 81,2±8,9 и 83,7±7,7 уд/мин соответственно. Следует отметить, что пациенты с ОДСН не требовали столь значительной инотропной поддержки, как больные с ОИМ. Тем не менее уже при дозе добутамина 10 мкг/кг/мин ивабрадин обеспечивал значительное снижение ЧСС.
Как известно, у пациентов с ХСН замедление синусового ритма может вызывать различные типы аритмий. Кроме того, при использовании высоких доз добутамина у пациентов может развиваться фибрилляция предсердий (ФП). В данном исследовании при снижении ЧСС на фоне дополнительного назначения ивабрадина эпизодов ФП не наблюдалось. В группе базисной терапии, напротив, было выявлено по 2 эпизода ФП среди пациентов с ОСН и ОДСН. У больных с ОСН, получавших базисную терапию, развитие ФП потребовало снижения дозы или прекращения инфузии. Эпизодов брадикардии в группе ивабрадина не отмечалось.
На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.
• Совместное применение ивабрадина и добутамина у больных с ОСН и ОДСН с сохраненным синусовым ритмом, требующих инотропной поддержки, является эффективной терапией.
• Результаты клинических исследований продемонстрировали безопасность такой комбинации препаратов у пациентов с ОСН и ОДСН.
• У больных, получивших терапию ивабрадином и добутамином в острый период, в дальнейшем рекомендуется сохранение терапии ивабрадином.
• В данной группе пациентов также рекомендуется назначение/возобновление и титрование дозы ББ дополнительно к терапии ивабрадином после гемодинамической стабилизации пациента.

Подготовил Игорь Кравченко 

*В Украине зарегистрирован под торговым названием Кораксан^®, р/с № UA/3905/01/01, № UA/3905/01/02 (приказы МЗ Украины № 750 от 01.09.2010, № 318 от 28.04.2012). – Прим. ред.