Метаболические подходы в лечении хронической сердечной недостаточности

Медико-социальные приоритеты в области кардиологии в последние десятилетия демонстрируют устойчивое смещение в сторону хронической патологии, прежде всего хронической сердечной недостаточности (ХСН). Ее распространенность приобрела пандемический характер, и неутешительные прогнозы в отношении дальнейшего драматического роста общепризнанны [31]. Эксперты выделяют две основные причины этого явления: постарение населения и выживание пациентов в связи с успехами в лечении сердечно-сосудистой патологии. Хрестоматийными стали данные о 5-летнем прогнозе ХСН: 50% смертность превышает таковую при многих видах онкопатологии [55]. Несомненная связь между повышением уровня смертности с тяжестью ХСН указывает на необходимость как можно более раннего и адекватного лечения.
Формулирование нейрогормональной концепции в патогенезе и лечении ХСН, накопление мощной доказательной базы и реальное внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов, β-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона как средств целенаправленной супрессии ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС) систем существенно изменили прогноз пациентов с ХСН. Тем не менее следует трезво оценивать шансы при данном заболевании. Несомненные успехи в снижении уровня смертности и частоты развития осложнений далеко не равнозначны благоприятному прогнозу: ХСН будет одной из центральных патологий в формировании смертности в грядущие десятилетия [7].

ХСН и метаболизм миокарда
Поиск новых методов контроля нарушения механической деятельности сердца сфокусирован, помимо прочего, на изучении нарушений окислительного метаболизма декомпенсированного сердца и путей его коррекции. Его биохимическим обоснованием является то, что суточный обмен аденозинтрифосфата (АТФ), колеблющийся у человека в широком диапазоне от 6 до 36 кг, многократно превышает миокардиальный пул АТФ: у здорового человека масса генерируемого АТФ в 70 раз превышает собственно массу сердца. При этом эффективность процессов образования макроэргических соединений достаточно низка: коэффициент использования энергии, извлекаемой из субстрата, не превышает 25%. Именно поэтому значительные усилия сосредоточены на улучшении энергетического обмена и метаболизма в самом широком контексте [10]. В задачи настоящего анализа не входило тщательное описание особенностей энергетического обмена в миокарде в норме и при ишемии – они подробно исследованы Л.Г. Воронковым [2]. Тем не менее важно расставить акценты, позволяющие оценить перспективность метаболического подхода.

Органы и ткани существенно различаются в использовании субстратов окисления
Для сердца, как и для скелетных мышц, это преимущественно свободные жирные кислоты (СЖК): около 70% продуцируемого АТФ, глюкоза, лактат и в значительно меньшей степени аминокислоты. Надежность окислительного метаболизма здорового миокарда обеспечивается лабильностью, определяемой доступностью субстрата, характером питания, уровнем физической активности, что описывает цикл Рэндла. При окислительном метаболизме СЖК ингибируется окисление глюкозы, и последняя конвертируется в гликоген [51]. В то же время доля глюкозы может возрастать от обычных 10% до 70% после приема углеводной пищи. При повышении концентрации лактата (физическая нагрузка) угнетается как поглощение СЖК, так и окисление глюкозы [32].
Путь энергетического обмена, базирующийся на окислении СЖК, целесообразен с точки зрения энергоемкости субстрата, но повышенная необходимость в кислороде делает его уязвимым звеном в условиях недостаточного кислородного обеспечения тканей, в частности при ишемии (как одной из разновидностей гипоксии), поскольку для генерирования эквивалентного количества АТФ при окислении СЖК в сравнении с глюкозой необходимо на 10-15% больше кислорода [41, 42]. Биоэнергетические процессы в миокарде при ишемии, характер и взаимосвязь различных путей генерирования АТФ непосредственно связаны со степенью гипоксии. И тем не менее даже при выраженной ишемии, несмотря на усиление процесса утилизации глюкозы, преимущественным субстратом окисления остаются СЖК [41]. Примером такого парадоксального поведения может служить тот факт, что при 50% ограничении коронарного кровотока миокард на 50-70% удовлетворяет свои энергетические потребности за счет окисления СЖК, несмотря на параллельное резкое нарастание продукции лактата [64]. Разбалансированность процессов окисления СЖК и гликолиза инициирует цепь молекулярно-клеточных событий, не только усугубляющих течение ишемии миокарда, но и приводящих, в частности, к таким патофизиологическим проявлениям, как реперфузионное повреждение и дисфункция миокарда, развитие жизнеопасных нарушений ритма [39, 40, 46].
При ХСН развивается энергодефицит в сердце, хотя его строгая связь с тяжестью патологии не отмечена. Нарушение окислительного метаболизма миокарда – далеко не конечная точка, а важное звено патогенеза метаболического порочного круга при ХСН. Согласно концепции L.H. Opie аберрантный метаболизм миокарда выступает в качестве как триггера, индуцируя гиперактивность САС и, соответственно, РААС, так и мишени нейрогормональной активации. Нарушения энергетического метаболизма миокарда сопряжены с формированием кардиальной инсулинорезистентности как следствия гиперадренергического статуса и повышения уровня СЖК [47, 48].
Последствия повышения уровня СЖК при активации САС многочисленны. СЖК являются специфическим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование, что ассоциируется с чрезмерно высоким расходом кислорода. Этот процесс реализуется, помимо прочего, посредством активации разобщающих протеинов UCP-2 и UCP-3 при одновременном снижении активности транспортера глюкозы GLUT-4 [44]. Разобщающие белки в норме играют физиологическую роль, снижая липотоксичность, и складывающиеся отношения между ними и митохондриальным окислением СЖК сложны и многогранны, однако, по всей видимости, они нарушены при ХСН [44]. Повышенное потребление и окисление СЖК приводит к повышенной генерации свободных радикалов кислорода (СРК), оказывающих, в свою очередь, повреждающее воздействие на митохондрии и приводящих к их дисфункции [51]. Незавершенное окисление СЖК сопряжено с аккумуляцией ацетил-коэнзима А (КoA), опять-таки оказывающего повреждающий эффект на митохондрии [42]. Таким образом, гиперадренергическое состояние и избыток СЖК нарушают самосохраняющие механизмы обеспечения энергетического обмена [34].
Подавление гликолиза и захвата глюкозы сердцем и скелетными мышцами, повышение уровня глюкозы также ведут к гиперпродукции СРК, активации воспалительных процессов, связанных с митохондриальной дисфункцией, перегрузкой миокардиоцитов натрием и кальцием [10, 21, 35]. Гиперкатехолемия, повышенная концентрация СЖК, другие негативные влияния (цитокины, ангиотензин II) включаются в цепь формирования инсулинорезистентности, создавая условия для увеличения синтеза триглицеридов и ангиотензиногена, а также последующего роста содержания триглицеридов в тканях [10]. Описанные изменения суммируются с другими, обусловленными гиперадренергическим состоянием, в частности, с гиперфосфорилированием саркоплазматического ретикулума и ингибированием ?-адренергических рецепторов [14, 53].
Прямые доказательства энергодефицита при ХСН были получены при изучении биоптата миокарда во время кардиохирургических операций: уровень АТФ в миокарде больных с ХСН оказался на 30% ниже, чем в контроле [29]. Магнитно-резонансная спектроскопия хоть и подтвердила энергодефицит, однако оставила открытым вопрос о вовлеченности таких важных клеточных компартментов, как саркомеры и ионные насосы [45]. В дальнейшем не только был подтвержден in vivo дефицит высокоэнергетических фосфатов, но также было установлено нарушение их термодинамики и кинетики. Так, если отношение креатинфосфата (КФ) к АТФ (наиболее точного маркера сдвигов в энергетизме) снижается одинаково (на 30%) как при гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), так и при ГЛЖ с ХСН, то поток АТФ и КФ через креатинкиназную систему снижался на те же 30% при ГЛЖ, но гораздо более выраженно (на 65%) – при развитии ХСН на фоне ГЛЖ [52]. Данное исследование продемонстрировало не только глубокий, но и специфический энергодефицит при сердечной недостаточности.
Закономерным является вопрос, насколько «энергетическое голодание» декомпенсированного сердца является существенным в прогностическом плане. Такие данные получены в отношении дилатационной кардиомиопатии: установлено значение отношения КФ/АТФ как независимого предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности [45].
Таким образом, наряду со структурным, электрическим, функциональным при ХСН происходит и метаболическое ремоделирование сердца, суть которого состоит в различной степени отрицательной регуляции ферментов, играющих ключевую роль в обеспечении энергетического метаболизма. Фенотипические изменения выражаются в перераспределении субстрата для окисления в отношении СЖК и глюкозы, ригидности обменных реакций в ответ на увеличение работы сердца [35, 42]. Частичный возврат миокарда к фетальному типу окислительного метаболизма при ХСН, по-видимому, отражает достаточно стереотипную реакцию, поскольку наблюдается и при других видах повреждения сердца. Вместе с тем вопрос о патофизиологической сущности этого процесса (в какой мере подобная перестройка приоритетов в использовании субстратов окисления отражает адаптивный механизм и в какой, напротив, выступает повреждающим явлением, сопряженным с дальнейшим усугублением патологических изменений структуры и функции сердца) остается без окончательного однозначного ответа. Тем не менее модификация использования миокардом субстратов окисления представлялась плодотворной гипотезой для поиска новых фармакологических подходов к контролю за течением ХСН. И на сегодня прямое либо опосредованное воздействие на окисление СЖК рассматривается как одна из адекватных мишеней для реализации метаболического подхода в лечении ХСН [42].

Ишемическая и некоронарогенная ХСН
Исторически ренессанс метаболической терапии в кардиологии связан с лечением больных ишемической болезнью сердца (ИБС). В основе современной концепции метаболической терапии ИБС (как значимого компонента комплексного лечения) лежит представление о патологической роли СЖК как биохимических модуляторов цепи патологических изменений в миокарде при его ишемии. При этом фактором, лимитирующим повреждающее воздействие СЖК и нормализующим метаболические нарушения, является обеспечение использования сердца углеводов в качестве альтернативного источника энергии. Из этого следует, что фармакологические средства, используемые для целей метаболической терапии, должны соответствовать по крайней мере одному из двух основных критериев – ограничивать утилизацию миокардом СЖК и/или интенсифицировать гликолитическое расщепление углеводов.
3-кетоацил-КоА-тиолаза (тиолаза) – фермент-мишень для действия триметазидина. Подавление его активности в митохондриях частично переключает биосинтез АТФ с β-окисления СЖК и повышает утилизацию лактата и глюкозы. Подобная трансформация метаболизма является наиболее рациональным путем обеспечения энергией миоцитов при дефиците кислорода. Аналогичная метаболическая ситуация складывается в раннем онтогенезе: сердце плода, развивающееся в условиях гипоксии, использует глюкозу как основной энергетический источник [41]. Снижение ингибирующего влияния ацетил-КоА на пируватдегидрогеназу в условиях его уменьшенного образования из СЖК повышает вклад аэробного гликолиза в синтез макроэргов, способствует ускорению ресинтеза КФ и пополнению пула АТФ и КФ, обеспечивая возрастание устойчивости клетки к гипоксии [38]. Угнетение превращения пирувата в лактат сопряжено с уменьшением внутриклеточного ацидоза, а также перегрузки внутриклеточных структур ионами Na⁺ и Са²⁺ [50].
Важным параллельным механизмом действия триметазидина является усиление использования активированных длинноцепочечных форм СЖК в синтезе фосфолипидов. Это, с одной стороны, предотвращает накопление промежуточных форм СЖК в клетке, с другой – может оказывать дополнительный мембраностабилизирующий эффект [58].
На сегодняшний день из разнородной группы препаратов для метаболической коррекции энергетического обмена в терапии ИБС доказательная база в отношении ингибиторов тиолазы триметазидина и ранолазина (действие которого в последние годы усматривают во влиянии на поздние натриевые каналы) оказалась убедительной для регламентации их использования в лечении больных со стабильной стенокардией [1, 2, 5].
Метаболическая терапия ИБС не только получила серьезный стимул для развития благодаря исследованиям кардиопротекторных свойств и результатам плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, но и нашла широкое применение в реальной лечебной практике. Интересно, что антиангинальный и антиишемический эффекты триметазидина в наибольшей мере оказались выраженными у лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом, т.е. категорий пациентов с высоким риском развития ХСН [56, 57].
Представленный недавно анализ испытаний по использованию триметазидина у больных с ИБС (которых в исследование вошло более 19 тыс.) показал, что этот препарат регуляции энергетического метаболизма не уступает по антиангинальному и антиишемическому эффектам медикаментам гемодинамического действия – нитритам, кальциевым антагонистам, активаторам калиевых каналов, т.е. препаратам, не влияющим на частоту сердечных сокращений [16].
Энергодефицит, гипоксия, ацидоз, оксидативный стресс, нарушение структуры и функции клеточных мембран и, соответственно, функционирования ионных каналов представляют собой только первичное звено многоэтапных изменений, приводящих к глубоким изменениям морфологии и функции сердца при ИБС и закономерно переходящих в развитие ишемической миокардиопатии. Именно последняя явилась той ХСН, в отношении которой были предприняты первые попытки изменить клиническое течение и прогноз заболевания путем манипуляции с метаболизмом миокарда.
Интерес к метаболической терапии как к новому подходу в лечении ХСН отражают многочисленные обзоры по данной проблеме. И хотя речь идет о ряде препаратов, главенствующее место в этом списке занимает триметазидин [9, 30, 49, 54]. Данные, полученные уже на настоящем этапе, свидетельствуют о том, что совокупность эффектов при метаболической терапии ишемической кардиомиопатии (как и других видов кардиальной патологии) значительно сложнее, чем это представлялось ранее, в особенности если сопоставить с упрощенными представлениями о метаболической терапии, присущими кардиологии конца прошлого столетия.
Основой метаболической терапии при ХСН стали представления о субстрате окисления как главной детерминанте кардиальной энергетики. Если подсчитать, сколько молекул АТФ образуется при утилизации атома кислорода, то для СЖК это – 2,8 молекул, в то время как для углеводов (глюкозы или лактата) – 3,17, т.е. на 11% больше. В действительности эти простые математические подсчеты неправомерны, и в биологических объектах различия оказываются гораздо более существенными [14, 48]. В экспериментах на свиньях переключение с максимальной утилизации углеводов на максимальную утилизацию СЖК сопровождалось приростом потребления кислорода на 50% [34]. В условиях адренергической стимуляции повышение потребления кислорода на 60% на 2/3 опосредовалось через повышение уровня СЖК [42]. Эти экстремальные модели, которые трудно расценивать как физиологичные, тем не менее приемлемы для объяснения цепи потенциально повреждающих изменений, прежде всего перегрузки внутриклеточной системы СЖК.
Первые данные о положительном влиянии триметазидина у пациентов с ишемической кардиомиопатией были опубликованы в 1990 г., еще до начала эры широкого использования β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ/блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении ХСН, чем, возможно, и объясняется установленное выраженное повышение фракции выброса (ФВ) у пациентов с ХСН – на 11% [15]. В последующем в составе современной комбинированной терапии способность триметазидина улучшать морфофункциональное состояние сердца, повышать толерантность к физическим нагрузкам, улучшать качество жизни была продемонстрирована у больных с ишемической кардиомиопатией [11, 12, 18, 19, 20, 23]. Столь же благоприятный эффект наблюдался и при ишемической кардиомиопатии у пациентов с сахарным диабетом [13, 22, 61]. Можно думать об универсальности действия триметазидина на течение и прогноз ХСН: во всяком случае, аналогичные ишемической кардиомиопатии позитивные сдвиги со стороны насосной деятельности сердца, симптомов заболевания, уровня физической активности зарегистрированы и при дилатационной кардиомиопатии [17, 28, 62]. Улучшение сократимости при этом регистрировалось со стороны как левого, так и правого желудочков [28]. Неким диссонансом в этом перечне являются данные исследования о влиянии триметазидина у 60 пациентов с неишемической (85% – идиопатическая и 15% – гипертензивная) кардиомиопатией. Дополнительное назначение триметазидина в дозе 70 мг/сут на протяжении 6 мес не привело к изменению ФВ, максимального потребления кислорода, функционального класса (ФК). В то же время обращает на себя внимание улучшение результатов пробы с 6-минутной ходьбой (443±25 и 506±79 метров, р=0,03) [63].
Наряду с уменьшением ФК ХСН, повышением толерантности к физической нагрузке дополнительное назначение триметазидина пожилым больным с ХСН II-III ФК по NYHA и нарушениями ритма сердца сопровождалось выраженным уменьшением эктопической активности. В группе из 40 пациентов, получавших триметазидин в суточной дозе 70 мг, при холтеровском мониторировании ЭКГ число единичных желудочковых экстрасистол статистически значимо уменьшалось на 23,6%, парных – на 57,6%, эпизодов нестойкой желудочковой тахикардии – на 58,3%, что было более существенно по сравнению с контрольной группой (42 пациента), получавшей исключительно стандартную терапию – 6,9, 28,8 и 36,8% соответственно. Параллельно проведенный фармакоэкономический анализ показал целесообразность включения триметазидина в состав комплексной терапии ХСН с позиций стоимость/эффективность [4].
Первый метаанализ, посвященный применению триметазидина при ХСН, был опубликован в 2010 г. [27]. Он основывался на результатах 17 плацебо-контролируемых исследований, в которые было включено 955 пациентов и в которых анализировалась хотя бы одна из таких конечных точек: смерть, госпитализация, динамика морфофункциональных параметров сердца – ФВ, конечнодиастолического (КДО) и конечносистолического (КСО) объемов левого желудочка, ФК ХСН по NYHA, способность увеличивать длительность физической нагрузки. В анализируемых исследованиях суточная доза триметазидина составляла 60-70 мг, а длительность наблюдения колебалась от 4 нед до 24 мес.
Метаанализ показал значимое улучшение морфофункционального состояния сердца.
ФВ повышалась при ХСН ишемического (на 7,37%) и неишемического генеза (на 8,72%); у пациентов с сахарным диабетом и ХСН ишемического происхождения (на 6,19%). Наиболее выраженной эта положительная динамика была у тяжелых больных с ХСН IV ФК по NYHA (на 10,87%). Следует отметить, что такое положительное влияние на сократительную способность сердца сохранялось и у пациентов, получавших стандартную терапию с включением β-адреноблокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. При этом уменьшался КСО (на 10,37 мл) при неизменности КДО.
Об улучшении функционального состояния организма свидетельствовало как уменьшение ФК СН на 0,41, так и повышение длительности физической нагрузки на 30,26 с. Анализ исходов продемонстрировал достоверное снижение смертности от сердечной недостаточности (ОР 0,29; 95% ДИ 0,17-0,49), частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (ОР 0,429; 95% ДИ 0,30-0,58). Общая смертность при лечении триметазидином (7,5%) была ниже, чем в группе плацебо (на 27,5%).
В последующем метаанализе L. Zhang и соавт., включившем 16 рандомизированных исследований с участием 884 пациентов с ХСН, получены несколько иные результаты [65]. Лечение триметазидином выраженно и достоверно снижало частоту госпитализаций (ОР 0,43; p=0,03). В то же время, хоть показатель общей смертности и уменьшался, эта динамика оказалась статистически не значимой (ОР 0,47; p=0,27). Также метаболическая терапия ассоциировалась не только с повышением ФВ левого желудочка на 6,46% (p<0,0001), увеличением времени физической нагрузки на 63,75 с (p<0,0001), но и со снижением ФК ХСН на 0,57 (p=0,0003), конечносистолического (-6,67 мм, p<0,0001) и конечнодиастолического диаметра левого желудочка (-6,05 мм, p<0,0001), а также уровня мозгового натрийуретического пептида (-203,40 пг/мл, p=0,0002). Таким образом, в данном анализе не установлено достоверного влияния на общую смертность, однако указывается, что включение в терапию больных с ХСН триметазидина снижает частоту госпитализации в связи с кардиальными осложнениями, улучшает клиническую симптоматику и насосную функцию сердца, положительно влияет на ремоделирование левого желудочка.
Несомненно, обсуждаемые метаанализы имели ограничения, главным из которых следует считать малое количество обследованных пациентов, что особенно критично в отношении параметров, относящихся к жестким конечным точкам. Как и в многочисленных обзорах, сфокусированных на метаболическом подходе в лечении ХСН, акцентируется внимание на том, что необходимы крупномасштабные рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания, результаты которых, возможно, ответят на такой важный вопрос, как назначение триметазидина в дополнение к стандартной терапии ХСН. О целесообразности применения триметазидина у больных с ХСН (ФВ<45%, возраст – 65±5 лет) свидетельствуют результаты международного мультицентрового ретроспективного когортного исследования, в которое вошли 669 пациентов, из которых 362 получали дополнительно триметазидин по меньшей мере 12 нед. Общая смертность при применении триметазидина снизилась на 11,3%, кардиоваскулярная – на 8,5%. Также на протяжении 5 лет наблюдения частота госпитализации уменьшилась на 10,4% [25].
Таким образом, на данном этапе использования триметазидина как препарата для метаболической коррекции у пациентов с ХСН со сниженной ФВ можно говорить о рациональности его применения для улучшения функционального состояния пациентов и повышения качества их жизни, улучшения морфофункционального состояния сердца с отчетливым повышением ФВ, снижением частоты госпитализаций.
В отличие от систолической дисфункции, для ХСН с сохраненной ФВ, несмотря на ее широкое распространение с тенденцией к дальнейшему росту в связи с постарением населения, проведенные исследования, как правило, заканчивались без видимого результата. Именно поэтому в отношении этого вида ХСН декларируются принципы терапии, обозначаются показанные и противопоказанные препараты, их дозировки, темпы титрации [6]. Хорошо известно, что основным «популяционным поставщиком» ХСН с сохраненной ФВ является артериальная гипертензия. При сравнительном исследовании стандартной 9-месячной терапии β-адреноблокатором и ингибитором АПФ и их комбинации с триметазидином (70 мг/сут) у 96 больных (возраст 75-89 лет) гипертонической болезнью с/без ХСН с сохраненной ФВ получены отчетливые положительные клинические эффекты триметазидина. Установлено количественно более выраженное обратное развитие ГЛЖ сердца и улучшение его механический функции (как диастолической, так и систолической). В цитируемой работе акцентируется внимание на важности экстракардиальных влияний триметазидина – более выраженном снижении ригидности аорты, улучшении выделительной функции почек, оцениваемой по клиренсу креатинина [3]. Констатировано, что полимодальность действия триметазидина – воздействие не только на сердце, но и на крупные артериальные стволы, почки, определяет положительную динамику со стороны симптомов заболевания и в конечном итоге улучшает качество жизни.
Следует отметить, что способность триметазидина улучшать диастолическую функцию сердца отмечена и у пациентов с систолической дисфункцией. Так, у больных сахарным диабетом и идиопатической дилатационной кардиомиопатией в плацебо-контролируемом исследовании после 6-месячного лечения триметазидином в дозе 20 мг дважды в сутки, наряду с уменьшением маркеров воспаления, уровня NT-proBNP, повышением толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической функции сердца сочеталось с улучшением диастолической функции, что выражалось в росте отношения Е/А [66].
Патогенетическая обоснованность перспективности коррекции нарушений энергетического метаболизма при ХСН с сохраненной ФВ подтверждается результатами изучения взаимосвязи между энергетическим обменом и релаксацией левого желудочка в условиях физической нагрузки [59]. Было установлено, что уже в состоянии покоя коэффициент КФ/АТФ в миокарде пациентов был более чем на 20% ниже, нежели в норме; нарастающий энергодефицит при физической нагрузке сопряжен с ухудшением активной релаксации левого желудочка и неадекватным гемодинамическим обеспечением (прирост частоты сердечный сокращений, ударного и минутного объемов крови были существенно ниже при ХСН).
Среди механизмов действия триметазидина, определяющих его положительное действие на механическую деятельность сердца при ХСН, важное место отводится антифибротическим влияниям. Развитие миокардиального фиброза представляется существенным этапом трансформации компенсаторной сущности гипертрофии сердца в патологическую противоположность, что приводит к развитию декомпенсации. В экспериментальной модели на крысах линии Sprague-Dawley через 20 нед после применения триметазидина наблюдалось ингибирование кумуляции коллагена, экспрессии фактора роста соединительной ткани (ФРСТ) и продукции СРК. Именно уменьшенное образование свободных радикалов является сигналом для синтеза ФРСТ. Было показано, что данный препарат вызывает снижение их образования в фибробластах в ответ на стимуляцию ангиотензином II. Таким образом, триметазидин ингибирует образование ФРСТ и развитие фиброза миокарда через НАДН-оксидазный путь генерации свободных радикалов [36].
Внимание исследователей обращено и на неметаболические эффекты триметазидина в условиях экспериментального моделирования ХСН. Так, на модели неишемической ХСН показана его независимая от блокады тиолазы способность восстанавливать редокс-потенциал и мембранный потенциал митохондрий [17]. Триметазидин при 24-часовой гипоксии в культуре тканей миокардиоцитов правого и левого желудочков уменьшал апоптоз, что было связано с ростом экспрессии miRNA-2121 [37].
В механизмах положительного влияния триметазидина существенную роль играют экстракардиальные факторы. Так, у пациентов с дилатационной кардиомиопатией с помощью метода позитронно-эмиссионной томографии было выявлено, что поглощение СЖК сердцем не изменялось, интенсивность β-окисления уменьшалась только на 10%. В то же время снижалась инсулинорезистентность, оцениваемая по динамике уровня глюкозы, инсулина, НОМА-индексу [61]. Аналогичная ситуация прослеживается у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической кардиомиопатией, у которых установлено не только влияние триметазидина на инсулинорезистентность скелетной мускулатуры, но и параллельное улучшение эндотелиальной функции [43]. Повышение уровня липопротеинов высокой плотности на 11% выступает в качестве компонента обеспечения эффективности терапии, учитывая их прямой кардиопротекторный эффект в эксперименте [8, 26].
Обсуждаются и такие стороны действия триметазидина при ХСН, как снижение основного обмена. У 44 больных с систолической СН после 3 мес применения триметазидина по сравнению с группой стандартной терапии в большей мере увеличивалась ФВ, снижался ФК по NYHA и улучшалось качество жизни. Снижение основного обмена при лечении триметазидином (с 1677±264 до 1580±263 ккал/сут), не регистрировалось в контрольной группе (с 1679±304 до 1690±337 ккал/сут, p=0,03). Отмеченный параллелизм между обменом целостного организма и систолической функцией сердца, по мнению авторов, может указывать на вклад периферических метаболических эффектов в благоприятную клиническую динамику при лечении триметазидином [24].
Таким образом, результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют не только об улучшении морфофункционального состояния сердца, функционального состояния пациентов, качества жизни, снижении частоты госпитализаций, но и убедительно доказывают, что регуляция метаболизма в отношении модификации использования субстрата окисления от СЖК к глюкозе оказывает отчетливое благотворное влияние как на биохимизм миокарда, так и на его морфологию и электрогенез. Для доказательства влияния триметазидина на жесткие конечные точки, такие как смертность, развитие осложнений, несомненно, нужны специально спроектированные проспективные крупномасштабные исследования.

Литература
1.    Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемиeй: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 4. – С. 85-92.
2.    Воронков Л.Г. Триметазидин при хронической коронарогенной сердечной недостаточности: время пришло?
3.    Єна Л.М., Грушовська В.М. Гіпертонічна хвороба та діастолічна дисфункція в старечому віці: вплив тривалої комбінованої антигіпертензивної та метаболічної терапії // Серце та судини. – 2010. – № 2. – С. 90-96.
4.    Морозова Т.Е., Иванова Е.П., Рыкова С.М. Клинико-экономические аспекты применения триметазидина MB у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца // Кардиология. – 2011. – Т. 51. – № 9. – С. 35-41.
5.    2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // European Heart Journal. – 2013. – Vol. 34. – P. 2949-3003.
6.    Alagiakrishnan K., Banach M., Jones L.G. et al. Update on diastolic heart failure or heart failure with preserved ejection fraction in the older adults // Ann Med. – 2013. – Vol. 45, № 1. – P. 37-50.
7.    Alter D.A., Ko D.T., Tu J.V. et al. The Average Lifespan of Patients Discharged from Hospital with Heart Failure // J Gen Intern Med. – 2012. – Vol. 27, №. 9. – P. 1171-1179. Epub 2012 May 2.
8.    Al-Zadjali M.A., Godfrey V., Khan F. et al. Insulin resistance is highly prevalent and is associated with reduced exercise tolerance in nondiabetic patients with heart failure // J Am Coll Cardiol. – 2009. – Vol. 53. – P. 747-753.
9.    Ardehali H., Sabbah H.N., Burke M.A. et al. Targeting myocardial substrate metabolism in heart failure: potential for new therapies // Eur J Heart Fail. – 2012. – Vol. 14, № 2. – P. 120-129.
10. Ashrafian H., Frenneaux M.P., Opie L.N. Metabolic mechanisms in heart failure // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – P. 434-448.
11. Belardinelli R., Lacalaprice F., Faccenda E. et al. Trimetazidine potentiates the effects of exercise training in patients with ischemic cardiomyopathy referred for cardiac rehabilitation // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. – 2008. – Vol. 15. – P. 533-540.
12. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy // Eur Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 2164-2170.
13. Belardinelli R., Cianci G., Gigli M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy // J Cardiovasc Pharmacol. – 2008. – Vol. 51. – P. 611-615.
14. Boehm E.A., Jones B.E., Radda G.K. et al. Increased uncoupling proteins and decreased efficiency in palmitate-perfused hyperthyroid rat heart // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 977-983.
15. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 207-212.
16. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A. et al. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis // Cardiology. – 2011. – Vol. 120, № 2. – P. 59-72.
17. Dedkova E.N., Seidlmayer L.K., Blatter L.A. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure // J. Mol Cell Cardiol. – 2013. – Vol. 59. – P. 41-54.
18. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91, № 5. – P. 161-155.
19. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al. Beneficial effects of trimetazidine treatment on exercise tolerance and B-type natriuretic peptide and troponin T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy // Am Heart J. – 2007. – Vol. 154, № 3. – P. 602. – e1-5.
20. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Am J Cardiovasc Drugs. – 2005. – Vol. 5. – P. 271-278.
21. Essop F., Opie L.H. Metabolic therapy for heart failure // Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1765-1768.
22. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy // Am Heart J. – 2003. – Vol. 146, № 5. – E18.
23. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure // J Am Coll Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 992-998.
24. Fragasso G., Salerno A., Lattuada G. et al. Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients with chronic heart failure // Heart. – 2011. – Vol. 97, № 18. – P. 1495-5000.
25. Fragasso G., Rosano G., Baek S.H. et al. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition on mortality and morbidity in heart failure: results from an international multicentre retrospective cohort study // Int J Cardiol. – 2013. – Vol. 163. – P. 320-325.
26. Frias M.A,. James R.W., Gerber-Wicht C. et al. Lang Native and reconstituted HDL activate STAT3 in ventricular cardiomyocytes via ERK1/2: role of sphingosine-1-phosphate // Cardiovasc Res. – 2009. – Vol. 82. – P. 313-323.
27. Gao W., Ning N., Hao G. et al. Meng Trimetazidine: A meta-analysis of randomized controlled trials in heart failure // Heart. – 2011. – Vol. 97, № 4. – P. 278-286.
28. Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M. et al. Improved left and right ventricular functions with trimetazidine in patients with heart failure: a tissue Doppler study // Heart Vessels. – 2009. – Vol. 24. – P. 277-282.
29. Ingwall J.S., Weiss R.G. Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function // Circ Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 135-145.
30. Jaswal J.S., Keung W., Wang W. et al. Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation – a novel therapeutic intervention in the ischemic and failing heart // Biochim Biophys Acta. – 2011. – Vol. 1813, № 7. – P. 1333-1350.
31. Kannel W.B. Incidence and epidemiology of heart failure // Heart Fail Rev. – 2000. – Vol. 5. – P. 167-173.
32. Kemppainen J., Fujimoto T., Kalliokoski K.K. Myocardial and skeletal muscle glucose uptake during exercise in humans // J Physiol. – 2002. – Vol. 542. – P. 403-412.
33. Korvald C., Elvenes O.P., Myrmel T. Myocardial substrate metabolism influences left ventricular energetics in vivo // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2000. – Vol. 278. – P. 1345-1351.
34. Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C. et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance // Cell Metab. – 2008. – Vol. 7. – P. 45-56.
35. Lionetti V., Stanley W.C., Recchia F.A.. Modulating fatty acid oxidation in heart failure // Cardiovasc Res. – 2011. – Vol. 90, № 2. – P. 202-209.
36. Liu F., Yin L., Liu W. et al. Trimetazidine improves right ventricular function by increasing miRNA-21 expression // Int.J.Mol.Med. – 2012. – Vol. 30, № 4. – P. 849-855.
37. Liu X., Gai J., Gao W. et al. Trimetazidine inhibit pressure overloaded-induced cardiac fibrosis through NADPH-oxidase-ROS-CTGF pathway // Cardiovas Res. – 2010. – Vol. 88, № 1. – P. 150-158.
38. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ishaemic heart disease // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. O). – P. 32-39.
39. Lopaschuk G.D., Stanley W. Glucose metabolism in the ischemic heart // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 313-315.
40. Lopaschuk G.D., Wambolt R., Barr L. An imbalance between glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic hearts // J. Pharm. Exp. Therap. – 1993. – Vol. 264. – P. 135-144.
41. McNulty P.H., Jagasia D., Cline G.W. et al. Persistent changes in myocardial glucose metabolism in vivo during reperfusion of a limited-duration coronary occlusion // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 8. – P. 917-922.
42. Mjos O.D., Bugge-Asperheim B., Kiil F. Factors determining myocardial oxygen consumption (MVO2) during elevation of aortic blood pressure. Relation between MVO2 and free fatty acids // Cardiovasc Res. – 1972. – Vol. 6. – P. 23-27.
43. Monti L.D, Setola E., Fragasso G. et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic cardiomyopathy // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2006. – Vol. 290. – P. 54-59.
44. Murray A.J., Anderson R.E., Watson G.C. Uncoupling proteins in human heart // Lancet. – 2006. – Vol. 364. – P. 1786-1788.
45. Neubauer S. The failing heart: an engine out of fuel. // N Engl J Med. – 2007. – Vol. 356. – P. 1140-1151.
46. Oliver M., Opie I. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias // Lancet. – 1994. – Vol. 343, № 8890. – P. 155-158.
47. Opie L.H., Knuuti J. The Adrenergic-Fatty Acid Load in Heart Failurе // Journal of the American College of Cardiology. – 2009. – Vol. 54, № 18. – P. 1637-1646.
48. Opie L.H., Thandroyen F.T., Muller C. et al. Adrenaline-induced «oxygen-wastage» and enzyme release from working rat heart. Effects of calcium antagonism, beta-blockade, nicotinic acid and coronary artery ligation // J Mol Cell Cardiol. – 1979. – Vol. 11. – P. 1073-1094.
49. Pananiswamy C., Mellana W.M., Selvaraj D.R. et al. Metobolic modulation: A new target in treatment of heart failure //Am. J. Ther. – 2011. – Vol. 18, № 6. – Р. 197-201.
50. Renaud I.F. Internal pH, Na+ and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1988. – Vol. 1, № 6. – P. 677-686.
51. Schonfeld P., Wojtczak L. Fatty acids as modulators of the cellular production of reactive oxygen species // Free Radic Biol Med. – 2008. – Vol. 45. – P. 231-241.
52. Smith G.S., Bottomley P.A., Schulman S.P. et al. Altered creatine kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human myocardium // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 1151-1158.
53. Stanley W.S., Recchia F.A,. Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiol Rev. – 2005. – Vol. 85. – P. 1093-1129.
54. Strumia E., Pelliccia F., Ambrosio G.D. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives //Adv Ther. – 2012. – Vol. 29, № 2. – P. 99-123.
55. Stewart S., MacIntyre K., Hole D.J. et al. More «malignant» than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure // Eur J Heart Fail. – 2001. – Vol. 3. – P. 315-322.
56. Szwed H., Pachoci R., Domnzal-Boshenska M. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A Substudy from TRIMPOL-I // Cardiovasc. Drugs. Ther. – 1999. – Vol. 13. – P. 215-220.
57. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Anti-ishemic efficacy and toberability of trimetazidine in elderly patients with angina pectoris // Clin. Drugs. Invest. – 2000. – Vol. 19. – P. 1-8.
58. Tabbi Anneni I., Helies-Toussaint C., Morin D. et al. Prevention of heart failure in rats by trimetazidine treatment – a consequence of accelerated phospolipid turnover // Pharmacol. Exp. Therap. – 2003. – Vol. 304. – P. 1003-1009.
59. Phan T.T., Abozguia K., Nallur Shivu G. et al. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Is Characterized by Dynamic Impairment of Active Relaxation and Contraction of the Left Ventricle on Exercise and Associated With Myocardial Energy Deficiency // J Am Coll Cardiol. – 2009 – Vol. 54, № 5. – P. 402-409.
60. Tillquist M.N., Maddox T.M. Update on diabetic cardiomyopathy: inches forward, miles to go // Biochim Biophys Acta. – 2011. – Vol. 1813, № 7. – Р. 1333-1350. Curr Diab Rep. – 2012. – Vol. 12, № 3.- P. 305-313.
61. Thrainsdottir I.S., Von Bibra H., Malmberg K. et al. Effects of trimetazidine on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and heart failure // J Cardiovasc Pharmacol. – 2004. – Vol. 44. – P. 101-108.
62. Tuunanen H., Engblom E., Naum A. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2008. – Vol. 118, № 12. – P. 1250-1258.
63. Winter J.L., Castro P.F., Quintana J.С. et al. Effects of trimetazidine in non-ischemic heart failure: a randomized study // J Card Fail. – 2014 . (Epub aheard of print).
64. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicians' perspective // Heart Fail. Rev. – 2002. – Vol. 7, № 2. – P. 187-203.
65. Zhang L., Lu Y., Jiang H. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. – 2012. – Vol. 59, № 10. – P. 913-922.
66. Zhao P., Zhang. J., Yin X.G. et al. The effect of trimetazidine on cardiac function in diabetic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Life Sci. – 2013. – Vol. 92, № 11. – P. 633-638.