Циннаризин/дименгидринат (Арлеверт^®) в лечении головокружения в условиях реальной клинической практики

Статья в формате PDF.

Головокружение — один из самых частых жалоб в рутинной медицинской практике. Общая распространенность этого расстройства составляет 17-32%, у людей старше 80 лет — до 39%. Распространенность головокружения увеличивается с возрастом, что приводит к глобальному росту его частоты вследствие ожидаемой продолжительности жизни. Головокружение, особенно у пожилых пациентов,  ассоциируется со значительной заболеваемостью вплоть до инвалидизации, что обусловлено падениями и травматизмом. 

В целом оно оказывает выраженное негативное влияние на способность справляться с повседневными делами и, как следствие, значительно снижает качество жизни. Таким образом, существует огромная потребность в эффективном лечении головокружения как с точки зрения купирования симптомов у пациентов, так и в фармакоэкономическом аспекте. 

Головокружение может сопровождаться широким спектром сопутствующих расстройств и поэтому представляет собой непростую терапевтическую проблему как для врачей первичного звена, так и для специалистов. Во многих случаях субъективные симптомы головокружения сложно связать с конкретной органической причиной, что часто приводит к установлению неточных диагнозов. В то же время врачи общей практики должны иметь в своем арсенале эффективное лечение этого заболевания, назначение которого не требует сложного диагностического оборудования, что особенно актуально у пациентов пожилого возраста с многочисленными сопутствующими заболеваниями.

Фиксированная комбинация циннаризина 20 мг и дименгидрината 40 мг (Арлеверт^®, Германия) на протяжении более 20 лет успешно используется в лечении головокружения различной этиологии. Эффективность препарата обеспечивается двойным механизмом действия: циннаризин как специфический блокатор кальциевых каналов воздействует преимущественно на периферическую вестибулярную систему, тогда как антигистаминный агент дименгидринат в большей степени влияет на центральную вестибулярную систему. Эффективность и безопасность данной фиксированной комбинации были продемонстрированы в многочисленных рандомизированных двойных слепых контролированных клинических исследованиях в разнообразных популяциях пациентов. Целью настоящего исследования было изучить эффективность и безопасность препарата Арлеверт^® в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы

Проспективное открытое неинтервенционное исследование проводилось в условиях первичной и вторичной частной медицинской практики Германии с января 1992 по август 2008 года. Врачам, назначающим фиксированную комбинацию циннаризина и дименгидрината пациентам с головокружением в рамках своей обычной профессиональной деятельности, было предложено документировать результаты лечения в стандартизированных отчетных картах, предоставляемых исследователем. Следовательно, еще до включения пациента в исследование лечащий врач на свое усмотрение принимал решение о назначении комбинированного препарата пациентам с головокружением в соответствии с инструкцией по применению. Относительно пациентов каких-либо критериев включения или исключения не было, кроме официальных противопоказаний. Врач определял стартовую дозу (рекомендованная дозировка – по 1 таблетке 3-5 раз в день) и частоту приема с последующей возможной коррекцией, а также длительность лечения.

Во время каждого визита пациента в клинику фиксировали демографические данные, медицинский анамнез, длительность головокружения, прием сопутствующих препаратов и т.д. Пациенты оценивали интенсивность головокружения и ассоциированных симптомов по 5-балльной вербальной рейтинговой (или визуальной аналоговой) шкале от 0 (головокружение отсутствует) до 4 (очень тяжелое головокружение) до начала лечения и в конце наблюдения. У трети пациентов получали дополнительные данные во время промежуточного визита (примерно через 2 нед от начала лечения). Кроме того, лечащий врач оценивал общую эффективность терапии по 5-балльной вербальной рейтинговой шкале (0 – ухудшение, 1 – отсутствие улучшения, 2 – незначительное улучшение, 3 – значительное улучшение, 4 – практически полное купирование симптомов).

Первичной конечной точкой было изменение оценки по валидированной шкале симптомов головокружения (MVS) в конце наблюдения по сравнению с исходным показателем. Оценка MVS рассчитывается как средняя выраженность следующих 6 неспровоцированных симптомов головокружения: трудности в поддерживании вертикального положения тела и нестабильная походка, пошатывание, ощущение вращения, склонность к падениям, ощущение подъема и обморок. Вторичные конечные точки включали изменения ассоциированных симптомов (тошноты, рвоты, повышенной потливости, тахикардии, шума в ушах, снижения слуха) и общую эффективность лечения по мнению врача. Результаты лечения анализировали в целом и в каждой подгруппе пациентов в зависимости от типа головокружения.

Оценка безопасности подразумевала документирование неблагоприятных событий (НС) с указанием их тяжести и потенциальной связи с исследуемым препаратом. Переносимость лечения оценивалась врачом по 4-балльной вербальной рейтинговой шкале (очень хорошая, хорошая, средняя, плохая) на заключительном визите.

Результаты

В исследовании приняли участие 443 частные практики Германии, предоставившие данные по 1275 пациентам. Лечение пациентам с головокружением назначали терапевты, семейные врачи, оториноларингологи, неврологи и другие специалисты (табл. 1).

Среди пациентов женщины составили 66%, средний возраст – 61,1 года (от 15 до 99 лет). Средняя продолжительность расстройства до включения составила примерно 1 год (от менее 1 месяца до 20 лет). Около трети пациентов ранее принимали препараты для лечения головокружения; чаще всего это были гомеопатические средства, бетагистин и гинкго билоба (табл. 2). Предполагается, что в подавляющем большинстве случаев эти препараты были отменены из-за неэффективности, и по этой причине была назначена фиксированная комбинация циннаризина и дименгидрината.

У 799 пациентов (62,7%) имели место 1476 сопутствующих заболеваний, среди которых наиболее частыми были эссенциальная (первичная) гипертензия (n=289), хроническая ишемическая болезнь сердца (n=136), сахарный диабет (n=95) и дислипидемия (n=71). В целом 603 пациента (47,3%) получали 1206 сопутствующих препаратов; чаще всего назначались ингибиторы АПФ (в монотерапии: n=102; в составе комбинаций: n=21), β-блокаторы (n=102), аналгетики и антипиретики (n=88), гипогликемические препараты (кроме инсулина; n=87), вазодилататоры (n=61) и гиполипидемические средства (n=61).

Большинству пациентов (89,1%) исследуемый препарат был назначен в стандартной дозе – по 1 таблетке 3 раза в день; 8,6% больных получали сниженную дозировку – по 1 таблетке 2 раза в день. Изменение дозировки в ходе исследования имело место у 110 пациентов (27 – повышение, 83 – снижение дозы). Средняя длительность лечения составила 8,4±1,5 нед (от 1 до 162 нед).

Дополнительные данные на промежуточном визите (примерно через 2 нед от начала лечения) были получены для 424 пациентов. Досрочно завершили исследование только 21 больной (1,7%), в том числе 7 – по причине полной ремиссии симптомов головокружения до промежуточного визита, 2 – из-за недостаточной эффективности, 3 – вследствие НС и 9 – по неизвестным причинам.

Согласно анализу 1275 пациентов лечение фиксированной комбинацией циннаризина и дименгидрината привело к значительному улучшению оценки MVS в конце периода наблюдения.
Средняя оценка MVS снизилась с исходных 1,46 балла до 0,57 балла, или на 61%, и это снижение было статистически значимым (p<0,001) (табл. 3; рис. 1, А). В конце наблюдения у 282 пациентов (22,1%) симптомы полностью отсутствовали.

Даже после относительно короткого периода терапии на промежуточном визите отмечалось статистически значимое снижение оценки MVS на 0,52 балла (р<0,001) (табл. 3; рис. 1, Б).

Симптомами головокружения, которые до начала лечения характеризовались как тяжелые или очень тяжелые, были ощущение вращения (43,7%), трудности в поддерживании вертикального положения тела и нестабильная походка (37,1%), пошатывание (30,6%). В конце наблюдения эти симптомы были полностью купированы или приобрели легкий характер у 78,4; 64,6 и 69,0% пациентов соответственно.

Головокружение периферического или смешанного центрально-периферического происхождения было диагностировано более чем у половины участников исследования; у 28% пациентов тип заболевания определить не удалось. В отношении каждого типа головокружения снижение оценки MVS было статистически значимым (p0, 001) (табл. 3).

Средняя оценка четырех вегетативных сопутствующих симптомов (тошноты, рвоты, повышенной потливости и тахикардии) значительно снизилась с 0,85±0,80 до 0,37±0,69, или на 56,5% (p<0,001). На промежуточном визите (n=424) снижение вегетативных симптомов составило 30,8% и было также статистически значимым  (p<0,001).

В частности, на протяжении терапии тошнота и рвота, часто сопровождающие головокружение, уменьшились на 84 и 85% соответственно. До лечения тошнота наблюдалась у 832 (65,3%) больных.  Средняя выраженность этого симптома уменьшилась с 1,25±1,16 до 0,20±0,44, или на 84% (рис.  2). Из 227 пациентов, изначально   описывающих тошноту как тяжелую (n=62), в конце наблюдения у 197 (86,8%) тошнота полностью отсутствовала (n=118)  или приобрела легкий характер (n=79).

До начала лечения от рвоты страдали 404 пациента (31,7%).  В конце наблюдения выраженность  этого симптома уменьшилась на 85% (с 0,52±0,91 до 0,08±0,29) (рис. 2). Из 76 больных с исходно тяжелой (n=55) и очень тяжелой рвотой (n=21) после лечения симптом отсутствовал у 52 и имел легкий характер у 19 пациентов, что соответствует улучшению на 93,4%.

При включении в исследование шум в ушах отмечался у 666 больных (52,2); после лечения он уменьшился на 51% − с 1,03±1,21 до 0,51±0,73 балла (рис. 2). Из 212 пациентов с тяжелым (n=150) или очень тяжелым шумом в ушах (n=63) этот симптом был полностью купирован у 28 и ослаблен до легкого у 83 участников.

На момент заключительного визита общая эффективность терапии по мнению врачей была оценена как очень высокая (практически полное купирование симптомов)  у 40% и высокая (значительное уменьшение симптомов) у 45% пациентов; незначительное улучшение и отсутствие улучшения было отмечено у 13 и 2% больных соответственно. Ухудшения симптомов не наблюдалось ни у одного пациента.

В целом было зарегистрировано 58 нетяжелых НС у 53 пациентов (4,2%), из которых 51 событие было расценено врачами как потенциально связанное с исследуемым препаратом. Большинство НС были классифицированы по системе SOC (System Organ Class) как гастроинтестинальные расстройства  (n=25; 1,8% всех пациентов) или расстройства нервной системы (n=15; 1,2% всех пациентов). Наиболее частыми НС были сонливость/усталость (n=8), сухость во рту (n=8), тошнота  (n=6) и головная боль (n=6).  Все 51 НС характеризовались как несерьезные, и в большинстве случаев НС имели легкую (45,1%) и умеренно выраженную интенсивность  (23,5%). Важно отметить, что лечение фиксированной комбинацией не вызывало повышения артериального давления.  Переносимость терапии по мнению врачей  была оценена как очень хорошая у 843 (68,5%), хорошая – у 366 (29,7%), средняя – у 15 (1,2%) и плохая – у 7 (0,6%) пациентов.

Обсуждение

Настоящее неинтервенционное исследование показало, что низкодозовая фиксированная комбинация циннаризина и дименгидрината (Арлеверт^®) в реальных условиях эффективно устраняет проявления головокружения и ассоциированные симптомы, такие как тошнота и рвота, причем препарат был эффективен при любых типах головокружения. Популяция исследования является в высокой степени репрезентативной в отношении больных, с которыми сталкиваются врачи в повседневной клинической практике. В частности, средний возраст участников исследования составил 61 год, большинство пациентов – женщины, что соответствует типичной популяции больных головокружением.

Сложное строение и функционирование вестибулярной системы человека, а также ограниченная доступность диагностического оборудования часто затрудняют или делают невозможным установление точного диагноза, особенно в условиях первичной и вторичной медицинской помощи.  С другой стороны, головокружение оказывает выраженное негативное влияние   на повседневную активность и качество жизни пациентов и при отсутствии надлежащего лечения может приобретать хронический характер.

Следовательно, по мнению авторов, безотлагательное назначение быстродействующей эффективной терапии не только возможно, но и настоятельно рекомендуется. С  этой точки зрения фиксированная комбинация циннаризина и дименгидрината (Ардеверт^®) имеет особые преимущества за счет двойного механизма действия (циннаризин влияет преимущественно на периферическую, а  дименгидринат – на центральную вестибулярную систему) и широкого спектра эффективности в лечении головокружения. Благодаря этому данный препарат на протяжении десятилетий   является первой линией терапии головокружения в Германии и многих других странах.

Независимо от типа головокружения лечение фиксированной комбинацией обеспечивало значительное уменьшение симптомов на 61%, при этом у 22% пациентов в конце наблюдения симптомы полностью отсутствовали. Такой выраженный терапевтический успех отразился также в оценке врачей, которые охарактеризовали общую терапию  как очень высокую или высокую у 85% пациентов. На положительную оценку  общей эффективности повлияло значительное уменьшение как собственно проявлений головокружения, так и разнообразных ассоциированных симптомов, в частности тошноты и рвоты.

Оценка безопасности показала очень низкую частоту побочных эффектов. Все НС были несерьезными, и большинство имели  легкий или средневыраженный характер. Благоприятный профиль изученной фиксированной комбинации дополнительно подтверждается низкой частотой досрочного прекращения терапии (при этом треть пациентов перестали принимать препарат из-за полной ремиссии головокружения) и положительной оценкой переносимости терапии по мнению врачей.

Выводы  

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность в лечении головокружения и благоприятный профиль безопасности фиксированной комбинации циннаризина и дименгидрината (Арлеверт^®) в условиях реальной клинической практики. Полученные данные подтверждают  результаты многочисленных предыдущих рандомизированных двойных слепых контролированных клинических исследований. Благодаря двойному механизму действия и синергическому эффекту (циннаризин является антагонистом кальция, дименгидринат – антигистаминным агентом) препарат Арлеверт^® эффективно купирует не только головокружение, но и ассоциированные симптомы, возникающие вследствие различных вестибулярных и невестибулярных нарушений.  Как в первичной медицинской практике, так и в условиях специализированной медицинской помощи фиксированная комбинация циннаризина и дименгидрината обеспечивает быстрое облегчение симптомов и должна рассматриваться в качестве первой линии терапии у пациентов с головокружением различной этиологии.

Список литературы находится в редакции. 

Статья печатается в сокращении. 

Scholtz A.W., Ilgner J., Loader B., Pritschow B.W., Weisshaar G. Cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of vertigo in medical practice. Wien Klin Wochenschr. 2015 Dec 11. [Epub ahead of print]

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (36), березень 2016 р.