Успішний досвід профілактики грибкової інфекції у дітей, які перенесли специфічне лікування онкологічної патології

Стаття у форматі PDF

Під інвазивними грибковими захворюваннями (ІГЗ) слід розуміти стани, при яких розвивається системне, генералізоване ураження внутрішніх органів грибковою інфекцією, що становить загрозу для життя людини. Особливо небезпечні ІГЗ для імуноскомпрометованих осіб, у тому числі для пацієнтів, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), онкологічних і гематологічних хворих, котрі отримують специфічне лікування. Найбільш вразливою категорією пацієнтів є діти. У попередньому номері ми розповіли про епідеміологію, основні клінічні прояви, фактори ризику розвитку ІГЗ, обґрунтували необхідність профілактики та представили сучасні схеми профілактики ІГЗ у дітей. У цьому номері пропонуємо нашим читачам ознайомитися з підсумками впровадження національної програми профілактики грибкових захворювань у дітей після ТГСК або хіміотерапії (ХТ) з приводу злоякісного онкологічного захворювання в Польщі як прикладом успішної стратегії боротьби з серйозною проблемою сучасної онкології та гематології.

Програма моніторингу інфекційних захворювань у дітей, яким була проведена ХТ з приводу злоякісного новоутворення, або пацієнтів, які перенесли ТГСК, стартувала у Польщі у 2012 р. (J. Styczynski et al., 2016). Міністерство охорони здоров’я Польщі запровадило відшкодування Національним фондом охорони здоров’я витрат на застосування посаконазолу та вориконазолу для профілактики ІГЗ у дітей після перенесеної ХТ з приводу гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) високого ризику чи рецидиву, мієлодиспластичного синдрому (МДС), при хворобі трансплантат проти хазяїна після проведення ТГСК (з 1 травня 2014 р.) та для вторинної профілактики ІГЗ після ТГСК (з 1 вересня 2014 р.).

K. Czyzewski, P. Galazka та співавт. провели дослідження (2019), метою якого було проаналізувати захворюваність на ІГЗ у дітей, що лікувалися з приводу злоякісної онко- та гематологічної патології чи перенесли ТГСК у польських педіатричних центрах, до та після впровадження національної програми з профілактики ІГЗ.

У дослідження були включені 5628 дітей з уперше встановленим діагнозом злоякісного онкологічного чи гематологічного захворювання та 971 дитина після перенесеної ТГСК (741 пацієнту проведена алогенна ТГСК та 230 – ​аутологічна ТГСК) за 2012-2017 рр. Тривалість спостереження склала 6 років. Отримані дані були розподілені на 3 групи, які відповідали 3 послідовним дворічним періодам відповідно до стратегії національної програми профілактики ІГЗ: до профілактики (2012-2013 рр.), перехідний період (2014-2015), сучасна профілактика (2016-2017 рр.).

Діагноз інвазивна грибкова інфекція встановлювали відповідно до критеріїв Європейської організації з вивчення та лікування онкологічних захворювань та Національного інституту з вивчення алергії та мікозів (EORTC/MSG) як підтверджений, імовірний та можливий (A.H. Groll et al., 2014; S. Ascioglu et al., 2002; B. De Pauw et al., 2008). Усім включеним у дослідження пацієнтам у нейтропенічній фазі або при наявних симптомах ІГЗ проводили аналіз на галактоманан.

Після виконання алогенної ТГСК у нейтропенічну фазу або під час імуносупресивної терапії пацієнти отримували протигрибкову профілактику, яка до 2014 р. включала флуконазол, рідше – ​інші азоли. Посаконазол і вориконазол застосовували при хворобі трансплантат проти хазяїна як вторинну профілактику, а також у пацієнтів з ГМЛ, ГЛЛ високого ризику під час ХТ. У фазі інтенсифікації/консолідації протигрибкову профілактику призначали між циклами ХТ, під час ХТ її тимчасово припиняли або застосовували мікафунгін у відібраної категорії хворих.

Загалом кількість випадків ІГЗ була більшою у групі пацієнтів після ТГСК, ніж у тих, які отримували ХТ (21,2 та 8,8% відповідно; відношення ризиків – ​ВР – ​2,8; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​2,3‑3,3; р<0,0001). У таблиці 1 представлена частота виявлення ІГЗ у різних категорій педіатричних хворих. Найчастіше ІГЗ виявляли у пацієнтів з гострим лейкозом і МДС. У більшості підтверджених випадків ІГЗ виділяли Candida sp. (табл. 2).

З поступовим впровадженням національної програми протигрибкової профілактики спостерігалася позитивна тенденція до зменшення частоти ймовірного/підтвердженого ІГЗ (у пацієнтів, які перенесли алогенну ТГСК, частота ІГЗ за 2012‑2013 і 2014-2015 рр. склала 15,5 та 11,6% відповідно):

• у пацієнтів з ГМЛ частота ймовірного/підтвердженого ІГЗ знизилася з 19,2% у 2012-2013 рр. до 17,6% у 2014-2015 рр. і до 1,5% у 2016-2017 рр.; тенденція до зниження частоти можливого ІГЗ у хворих на ГМЛ була менш вираженою: з 25,5 до 21,6 та 17,4% відповідно;
• у пацієнтів з ГЛЛ динаміка частоти ймовірного/підтвердженого ІГЗ за 3 періоди також була позитивною (з 17,9% у 2012-2016 рр. до 12,7% у 2014-2015 рр. та 1,4% у 2016-2017 рр.), тенденція до зниження частоти можливого ІГЗ у хворих на ГЛЛ, як і на ГМЛ, була менш вираженою: з 13,4 до 15,2 та 11,3% відповідно.

Серед педіатричних пацієнтів, котрі отримувати ХТ з приводу злоякісного новоутворення чи онкогематолічної патології, також спостерігалося поступове зниження частоти ІГЗ на тлі впровадження національної програми протигрибкової профілактики: частота ймовірного/підтвердженого ІГЗ у пацієнтів з ГМЛ знизилася з 19,7 (2012-2013 рр.) до 10,8 (2014‑2015 рр.) та 8,4% (2016-2017 рр.), у хворих на ГЛЛ – ​з 6,7 (2012-2013 рр.) до 4,9 (2014-2015 рр.) та 4,8% (2016‑2017 рр.).

Загальний успішний результат лікування ІГЗ склав 95,9% в онкологічних та онкогематологічних хворих, які отримували ХТ, та 85,8% у пацієнтів після перенесеної ТГСК (Р< 0,001).

При аналізі даних виявили, що найвищий ризик розвитку ІГЗ мають пацієнти, які перенесли ТГСК, хворі на ГМЛ, ГЛЛ та МДС, а також діти віком до 10 років. Вищий ризик несприятливого перебігу інфекції мають пацієнти після ТГСК, хворі на ГМЛ та ГЛЛ, а також діти, тривалість лікування яких становить понад 21 день. Останній фактор ризику вказує на важливість ранньої діагностики та своєчасного призначення протигрибкового лікування. Тривалість терапії <21 дня дозволяє досягти ранньої відповіді організму на лікування, тому цей аспект слід розглядати як сприятливий прогностичний фактор у пацієнта з ІГЗ. З іншого боку, тривале лікування може свідчити про тяжкий перебіг хвороби, що потребує більш інтенсивної терапії.

У ході дослідження автори виділили 3 ключові зміни на тлі впровадження національної програми профілактики ІГЗ у дітей:

• зниження загальної захворюваності на ІГЗ серед дітей, які перенесли ТГСК або ХТ з приводу злоякісного онкологічного захворювання;
• зниження частоти випадків ІГЗ серед дітей з ГМЛ (у хворих після ТГСК або ХТ);
• зниження частоти випадків ІГЗ серед дітей з ГЛЛ (у пацієнтів після ТГКС, але не після ХТ).

Очікуваним результатом впровадження національної програми профілактики ІГЗ посаконазолом*, а пізніше і вориконазолом, було зниження захворюваності на ІГЗ серед дітей, які перенесли ТГСК або отримували ХТ з приводу злоякісного захворювання, як це було у дорослій популяції (O.A. Cornely et al., 2007; A.J. Ullmann et al., 2007). Уже протягом 2 років застосування посаконазолу у рамках національної програми профілактики ІГЗ спостерігалося істотне зменшення кількості випадків ІГЗ. Протягом третього періоду спостереження зменшення кількості випадків ІГЗ зафіксовано у всіх групах, окрім хворих на ГЛЛ під час проведення ХТ. Недостатня ефективність профілактики ІГЗ у дітей з ГЛЛ, які отримують ХТ, пов’язана з високим ризиком нейротоксичності при одночасному застосуванні вінкристину й азолів (O.A. Cornely et al., 2018). У чинних міжнародних настановах щодо профілактики ІГЗ під час проведення ХТ у хворих на ГЛЛ немає чітких рекомендацій, тому при вирішенні цього питання існують певні труднощі.

Таким чином, польський досвід підтверджує ефективність раннього проведення профілактики ІГЗ в осіб з групи ризику, до якої входять діти після перенесеної ТГСК або ХТ з приводу злоякісної онкологічної чи гематологічної патології. Отримані дані слід сприймати не просто як позитивну динаміку в статистиці, а як приклад відповідального ставлення до проблеми ІГЗ серед вразливої категорії хворих та рішучої боротьби з грибковою інфекцією, що рятує життя дітей із тяжкою недугою.

Підготовлено за матеріалами Czyzewski K., Galazka P., Fraczkiewicz J. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal disease in children after hematopoietic cell transplantation or treated for malignancy: Impact of national programme of antifungal prophylaxis. Mycoses. 2019; 62: 990-998. https://doi.org/10.1111/myc.12990.

*В Україні зареєстрований оригінальний посаконазол – НОКСАФІЛ^®. Згідно з чинною Інструкцією для медичного застосування, препарат НОКСАФІЛ^® показаний для профілактики інвазивних грибкових інфекцій, спричинених дріжджовими або плісеневими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років, які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (65) 2020 р.