Ефективність та безпека рисдипламу при лікуванні пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією типів 2 та 3

Стаття у форматі PDF

Спінальна м’язова атрофія (СМА) – ​спадкове захворювання, за якого мутація в гені SMN1 призводить до продукування дефектного білка виживання моторних нейронів (survival motor neuron, SMN), внаслідок чого відбувається поступове відмирання моторних нейронів спинного мозку й атрофія м’язів. Препарат рисдиплам – ​пероральний модифікатор сплайсингу пре-мРНК цього гена, схвалений для лікування СМА. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів дослі­дження ефективності застосування цього препарату, викладених у публікації M. Oskoui et al., SUNFISH Working Group «Two-year efficacy and safety of risdiplam in patients with type 2 or non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SMA)» видання J Neurol (2023 May; 270 (5): 2531‑2546).

Уперше СМА як спадкове прогресуюче нервово-м’язове ­захворювання, що призводить до втрати рухової функції та скорочення тривалості життя, було описане у немовлят на початку 1890-х рр. лікарями G. Werdnig and J. Hoffmann. Приблизно через століття було виявлено, що його спричиняють аутосомно-­рецесивні мутації в гені виживаності моторних нейронів 1 (SMN1), які призводять до втрати рухових нейронів і прогресування м’язової слабкості.

Задля кращого розуміння природи цієї хвороби, розроб­лення терапевтичних стратегій і клінічних випробувань потенційних методів лікування протягом останнього часу проведено низку дослі­джень, які охоплюють широке коло осіб із різними симпто­мами СМА та руховими можливостями.

Епідеміологія та патогенез СМА

СMA – ​це аутосомно-рецесивний нервово-м’язовий розлад, спричинений зниженим рівнем білка SMN через гомозиготні делеції або мутації зі втратою функції гена SMN1 (Mercuri et al., 2018). Як зазначають дослідники, СМА є основною генетично зумовленою причиною ­смерті немовлят і дітей молодшого віку (Hamilton and Gilling­water, 2013; Simone et al., 2016).

Без функціонального гена SMN1 організм «поклада­ється» на резервний гомологічний ген SMN2, який наба­гато менш ефективний щодо виробництва білка SMN. СMA є мультисистемним розладом, і втрата білка SMN може спричинити неправильне функціонування нервових клітин, що призводить до виснажливої, а іноді й фатальної м’язової слабкості (Lorson et al., 1999).

Спектр тяжкості захворювання варіює від раннього ­дебюту з дихальною недостатністю впродовж перших міся­ців життя до легкого типу з початком у дорослому віці та повільним прогресуванням (Schorling et al., 2020).

До 60% серед народжених зі СМА мають тип 1, який також називають хворобою Вердніга-Гоффмана. ­Симптоми дебютують із наро­дження або протягом перших шести міся­ців ­життя. Немовлята зі СMA типу 1 мають труд­нощі з ковтанням і смоктанням. У власному розвитку вони не дося­гають таких типових етапів, як тримання голови або сидіння. Оскільки м’язи продовжують слабшати, діти стають схильнішими до респіраторних інфекцій і ­колапсу легень (пневмоторакс). Більшість дітей зі СМА типу 1 поми­рають до свого другого дня наро­дження. У пацієнтів зі СМА типу 2 симптоми виникають у віці від 6 до 18 міс., вони досягають здатності самостійно сидіти та іноді стояти або робити кілька кроків з опорою, проте не можуть ­стояти або ходити самостійно. Також можуть виникнути проб­леми з годуванням і диханням (Mercuri, 2012).

СМА типу 3, що також згадується як хвороба Кугельберга-­Валландера, зазвичай виявляється у віці 1,5-3 роки (тип 3а), або після трьох років життя (тип 3b). Це клінічно неоднорідна група пацієнтів. Як правило, вони досягають усіх основних етапів руху, а також самостійної ходьби. ­Однак згодом втрачають здатність ходити та пересуваються в інвалідному візку. Вони досягають здатності ­самостійно ходити, але можуть її втратити (Mercuri et al., 2018).

Популяція пацієнтів зі СМА типів 2 і 3 є численною та охоплює дітей, підлітків і дорослих із різними функціональними статусами, контрактурами і сколіозом. Зрештою, для СМА типу 4 характерний розвиток симптомів у дорослому віці та незначна виразність м’язової слабкості.

Рисдиплам – ​перший препарат для перорального лікування СМА

За останнє десятиліття розроблено нові стратегії лікування СМА, як-от модуляція сплайсингу SMN 2 та заміна гена SMN 1 за допомогою генної терапії. Так, за раннього застосування вони можуть значуще змінити природний перебіг хвороби, тому скринінг новонаро­джених на СМА впрова­джується у дедалі більшій кількості країн.

Першим і єдиним натепер пероральним препаратом для лікування СМА є рисдиплам (Еврісді^ТМ), виробництва ­компанії «Рош».

Рисдиплам модифікує сплайсинг пре-мРНК SMN2 для підвищення рівнів функціонального білка SMN (Ratni et al., 2016). У дослі­дженнях на тваринних моделях СMA (миші) ліку­вання рисдипламом сприяло значущому збільшенню вмісту функціо­нального білка SMN у центральній нервовій системі (ЦНС) та периферичних тканинах (Poirier et al., 2018). Ефективність препарату підтвер­джено у немовлят зі СМА типу 1 (Darras et al., 2021) та зі СМА типів 2 і 3 (Mercuri et al., 2022).

Дворічне вивчення ефективності й безпеки рисдипламу в пацієнтів зі СМА типів 2 і 3: огляд дослі­дження SUNFISH

Ефективність, безпеку, переносимість, фармакокінетику та фармакодинаміку рисдипламу у великій популяції дітей, підлітків і дорослих віком від 2 до 25 років зі СМА типів 2 або3 вивчали у дослі­дженні SUNFISH. Це багатоцент­рове рандомізоване подвійне сліпе контрольоване плацебо дво­етапне дослі­дження фази 2/3, що досі триває і має дві ­частини.

Із дослі­дження не виключали пацієнтів із низьким базо­вим рівнем рухової функції або ознаками ­більшого прогресування захворювання, як-от тяжкий сколіоз, контрактури, порушення бульбарної функції та ­потреба в ­ентеральному харчуванні чи неінвазивній вентиляції ­легень. У ­частині 1 дослі­дження SUNFISH (n=51) оцінювали безпеку, пере­носимість і фармакокінетику / фармакодинаміку різних доз рисдипламу в пацієнтів зі СМА типів 2 або 3 (здатних / нездатних ходити) для визначення оптимального ­дозування, що застосовуватиметься у частині 2.

Лікування рисдипламом у частині 1 сприяло стійкому підвищенню рівня білка SMN у крові та поліпшенню або стабілізації рухової функції (Mercuri et al., 2022).

Підтвер­джувальна частина 2 (n=180) присвячена дослі­дженню ефективності рисдипламу в дозі, визначеній у першій частині дослі­дження, у пацієнтів зі СМА типів 2 або 3, які не в змозі ходити.

Матеріали та методи дослі­дження

У частині 2 дослідження SUNFISH брали участь пацієнти віком від 2 до 25 років, не здатні ходити, із генетично підтвер­дженим діагнозом 5q-аутосомно-рецесивної СМА та ­клінічними симптомами, притаманними СМА типів 2 або 3. Пацієнтів виключали з дослі­дження, якщо вони отримували лікування SMN 2-націленим антисмисловим олігонуклеотидом, модифікатором сплайсингу SMN 2 або генною терапією.

Учасників дослі­дження розподілили за віком (2‑5, 6‑11, 12‑17 та 18‑25 років) і рандомізували у співвідношенні 2:1 (із прихованим розподілом) для отримання рисдипламу або плацебо щодня впродовж 12 міс. Доза рисдипламу становила 0,25 мг/кг для пацієнтів вагою <20 кг і 5 мг для осіб вагою ≥20 кг. Через 12 міс. пацієнтів, які отримували пла­цебо, перевели на рисдиплам (засліпленим способом, під час візиту на 52-му тиж.), після чого всі учасники отри­мували рисдиплам до 24-го місяця.

Загалом 180 пацієнтів були включені до частини 2 дослі­дження SUNFISH і рандомізовані для приймання рисдипламу (n =120) або плацебо (n=60) протягом 12 міс. Чотири пацієнти припинили дослі­дження протягом контрольованого плацебо періоду (рисдиплам: n=3, плацебо: n=1), щоб розпочати комерційно доступне лікування (Mercuri et al., 2022). Через 12 міс. усі пацієнти отримували рисдиплам. Загалом 176 пацієнтів почали відкритий період лікування (у дослі­дженні визначено як 12‑24 міс.).

Метою дослі­дження було визначення протягом 24 міс.:

• ефективності лікування рисдипламом щодо рухової функції (виміряної за допомогою шкали оцінки моторної функції з 32 пунктів, англ. Motor Function Measure 32 — MFM 32) (Berard et al., 2005), розширеної функціональної моторної шкали Хаммерсміта (HFMSE) (Pera et al., 2017) та пере­глянутого модуля оцінки верхньої кінцівки RULM (Mazzone et al., 2011);
• дихальної функції – ​за показниками форсованої життє­вої ємності легень [ФЖЄЛ], об’єму ­форсованого ­видиху за першу секунду та максимальної швидкості ­видиху під час кашлю;
• самостійності, про яку повідомляли пацієнт і доглядальник та яка вимірюється за допомогою інструменту «Шкала оцінювання незалежності при СМА – ​модуль ­оцінки ­верхньої кінцівки (SMA Independence Scale-Upper Limb Module, ­SMAIS-ULM) (Trundell et al., 2022);
• безпечності та переносимості терапії.

Безпеку лікування оцінювали протягом усього дослі­дження ­завдяки моніторингу та реєстрації небажаних явищ (НЯ), ­зокрема серйозних НЯ, результатів лабораторних дослі­джень, життєво важливих показників, даних електрокардіографії, а також офтальмологічного, неврологічного та антропометричного обстеження.

Результати дослідження

Рухова функція

Шкала MFM 32

У пацієнтів, які спочатку отримували рисдиплам, середня зміна загального показника за шкалою MFM 32 на 24-му ­місяці становила 1,8 бала (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,7‑2,9) (рис. 1). Зага­лом у 58% пацієнтів спостерігалася стабілізація ­загального показника за шкалою MFM 32 (зміна ≥ 0), а 32% пацієнтів досягли клінічно значу­щого поліпшення на ≥3 бала ­після 24 міс. лікування ­рисдипламом.

Рис. 1. Динаміка загального показника за MFM32 у пацієнтів, від початку рандомізованих для приймання рисдипламу (24 міс.), і тих, хто до 12-го міс. отримував плацебо
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

У пацієнтів, які спочатку отримували плацебо, середній раху­нок за шкалою MFM 32 також змінився від скоригованої базової лінії, зміна становила 0,3 після 12 міс. лікування рисдиплам. Зага­лом 59% пацієнтів, які спо­чатку отримували плацебо, досягли стабілізації у загальному ­рахунку за шкалою MFM 32 (зміна ≥0) після 12 міс. переходу з рисдипламу до плацебо, і 16% продемонстрували клінічно значуще поліпшення. Для надання відповідного контексту результатам дослі­дження SUNFISH, частина 2, на 24-й місяць щодо тих, хто спочатку був рандомізований у групу лікування рисдипламом, була використана зовнішня група ­порівняння, яка складалася з нелікованих осіб зі СМА типів 2 і 3. Попу­ляція тих, хто отримував терапію зовнішнім ­компаратором, включала 81 пацієнта з дослі­дження NatHis-SMA (ClinicalTrials.gov [2018] NCT02391831) і 57 пацієнтів із ­групи плацебо дослі­дження фази 2 ефективності олесоксиму (ClinicalTrials.gov [2016] NCT 01302600); в обох повідомлялося, що показники за MFM відповідали базовому рівню характеристик груп осіб, що отримували лікування. Порівняння груп лікування рисдипламом і зовнішнім компаратором виявило різницю в 3,12 бала за шкалою MFM (95% ДІ 1,67‑4,57) на користь рисдипламу (рис. 2). Крім того, 63% пацієнтів, які отримували рисдиплам у час­тині 2 ­дослідження SUNFISH продемонстрували стабілізацію загального показ­ника MFM (зміна >0 ­балів) на 24-му ­місяці проти 40% попу­ляції зовнішнього конт­ролю, а 34% групи ­рисдипламу продемонстрували клінічно значуще поліпшення (зміна ≥3 ­балів) проти 16% у групі зовнішнього порівняння.

Рис. 2. Динаміка загального показника за шкалою MFM у групі рисдипламу порівняно з групою зовнішнього компаратора
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

Шкала RULM

Пацієнти і в групах рисдипламу і переходу з плацебо на рисдиплам досягли покращення через 24 міс. На 24-му місяці ­середня зміна загального показника за RULM ­проти початко­вого ­рівня в групі рисдипламу становила 2,8 бала (95% ДІ 1,9‑3,6); 52% пацієнтів досягли поліпшення стану ≥2. В учасників, які перейшли з  плацебо на рисдиплам ­спочатку отримували плацебо, середня зміна загального показника за RULM проти вихідного рівня становила 0,9 бала (95% ДІ 0,1‑1,6) після 12 міс. лікування рисдипламом, а у 34% зміна показника за RULM проти вихідного рівня – ​на ≥2 бала (рис. 3).

Примітка. * Від останнього вимірювання перед отриманням першої дози рисдипламу або плацебо

Рис. 3. Динаміка загального показника за RULM у пацієнтів, від початку рандомізованих для приймання рисдипламу (24 міс.), і тих, хто до 12-го міс. дослі­дження отримував плацебо
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

Шкала HFMSE

Пацієнти в групі рисдипламу на 24-му місяці досягли значного покращення через 24 міс. На 24-му місяці середня зміна загального показника за шкалою HFMSE проти вихідного рівня в групі рисдипламу становила 2,2 бала (95% ДІ 1,1‑3,2). Загалом 45% пацієнтів досягли поліпшення на ≥2 бала за шкалою HFMSE після 24 міс. лікування рисдипламом. У пацієнтів, які перейшли з плацебо на рисдиплам, середня зміна загального показника за HFMSE ­проти початкового рівня становила 0,0 бала (95% ДІ від -1,0 до 1,1) після 12 міс. лікування рисдипламом, а у 24% зміна показника за HFMSE проти вихідного рівня – ​на ≥2 бала (рис. 4).

Примітка. * Від останнього вимірювання перед отриманням першої дози рисдипламу або плацебо
Рис. 4. Динаміка загального показника за HFMSM у пацієнтів, від початку рандомізованих для приймання рисдипламу (24 міс.), і тих, хто до 12-го міс. дослі­дження отримував плацебо
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

Дихальна функція

ФЖЄЛ

ФЖЄЛ оцінювали в осіб віком 6‑25 років під час скри­нінгу. Динаміка респіраторної функції в цій популяції відповідала природному перебігу захворювання, що свідчить про відсутність різкого поліпшення в цьому вимірі. У пацієнтів, які отримували рисдиплам протягом 24 міс., середня зміна ФЖЄЛ проти вихідного рівня порівняно з прогнозованим значенням становила -7,8% (95% ДІ від -11,6 до -3,9) ­після 24 міс. лікування рисдипламом. В осіб, які спочатку отримували плацебо, середня зміна ФЖЄЛ проти вихідного рівня становила -3,4% (95% ДІ від -8,0 до 1,3) після 12 міс. ­лікування рисдипламом. Подібні результати спостерігалися і в дослідженні ­нусінерсену з реальної клінічної практики у пацієнтів із типами 2 та 3 СМА у віці 4-12 років; це дослідження не виявило поліпшення у ФЖЄЛ через 300 днів після лікування. Автори пояснили ці результати ­пізнім початком використання лікування в перебігу захворю­вання і відсутністю доказів того, що хворобо­модифікуюча терапія СМА чинить вплив на торакальні контрактури (контрактури грудної клітки, що супро­воджуються м’язовою слабкістю, є основною причиною грудного обмеження за нервово-м’язових захворювань).

Самостійність

Шкала SMAIS-ULM

У пацієнтів, які отримували рисдиплам упродовж 24 міс., ­середня зміна порівняно з початковим рівнем ­загального показника за шкалою SMAIS-ULM, який визначали доглядаль­ники, становила 2,7 бала (95% ДІ 1,7‑3,7) на ­24-му місяці (рис. 5). ­Середня ­зміна загальної оцінки за показником SMAIS-ULM, який визначали самі пацієнти (тільки для осіб віком 12‑25 років), проти вихідного рівня ­становила 0,8 бала (95% ДІ від -0,8 до 2,4) (рис. 6). У пацієнтів, які спочатку отримували плацебо, середня зміна проти вихідного рівня загального показника за SMAIS-ULM, який визначали доглядальники, становила 1,6 бала (95% ДІ 0,4‑2,8) після 12 міс. лікування рисдипламом; середня зміна проти вихід­ного ­рівня загального показника за SMAIS-ULM, який визначали самі пацієнти, була 0,6 (95% ДІ від -1,0 до 2,2).

Рис. 5. Зміни загального бала за SMAIS-ULM, який визначали доглядальники, порівняно з вихідним рівнем в осіб групи рисдипламу та плацебо
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

Рис. 6. Зміни загального бала за SMAIS-ULM, який визначали пацієнти (віком 12‑25 років), порівняно з вихідним рівнем в осіб групи рисдипламу та плацебо
Адаптовано за M. Oskoui et al., 2023.

Результати щодо безпеки

Загалом 91,7% пацієнтів у групі рисдипламу зазнали принаймні одного НЯ між 12 і 24 міс. дослі­дження. Серед паці­єнтів, які спочатку отримували плацебо, 91,7% зазнали щонайменше ­одного НЯ проти початкового рівня до 12 міс. дослі­дження. Після пере­ходу на рисдиплам на 12-му місяці у 80,0% пацієнтів спостерігалося принаймні одне НЯ між 12 і 24 міс. Найпоширенішими НЯ при застосуванні рисдипламу були: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, лихо­манка, головний біль, діа­рея, блювання та кашель. ­Серед найпоширеніших серйозних НЯ – ​пневмонія.

У ­групі рисдип­ламу 20,0% пацієнтів перенесли щонайменше одне серйозне НЯ проти початкового рівня до 12 міс. дослі­дження, а 20,8% – щонайменше одне серйозне НЯ між 12 і 24 міс. ­Серед пацієнтів, які спо­чатку ­отримували ­плацебо, 18,3% зазнали принаймні одного серйозного НЯ ­проти ­початкового рівня до 12-го місяця дослі­дження (­період плацебо). Після пере­ходу на рисдиплам на 12-му місяці у 5,0% спостерігалося щонайменше одне серйозне НЯ між 12 і 24 міс. Повідом­лень про фатальні серйозні НЯ не було. Не повідомлялося про жодні серйозні НЯ, пов’язані з лікуванням рисдипламом. Не виникло жодних НЯ / серйозних НЯ, які призвели б до відміни лікування.

Обговорення

Природний перебіг СМА типів 2 і 3 передбачає прогресування хвороби та тривалу втрату функцій (Kaufmann et al., 2012; Annoussamyet al., 2021). Однак траєкторії пере­бігу ­відрізняються залежно від віку та тяжкості захворювання. У пуб­лікаціях, присвячених результатам дослі­джень природного перебігу хвороби за участю нелікованих пацієнтів зі СМА типів 2 і 3 (здатних і нездатних ходити), показано зниження загального показника за RULM упродовж 12 міс. (-0,4 бала у пацієнтів віком 2,7‑49,7 років) (Pera et al., 2018) і 24 міс. (-0,79 бала у пацієнтів віком 5‑56 років) (Coratti et al., 2022); загального показника за шкалою HFMSE протягом 12 міс. (-0,54 бала у дітей віком ≥2 років та дорослих віком до 19 років), а також значне зниження протягом 24 міс. загального показника за шкалою MFM 32 (-2,08 бала у пацієнтів віком 2‑30 років). Зміни показників за функціональними шкалами оцінювання моторних функцій (у досліджені SUNFISH RULM, HFMSE, MFM 32) визначено як клінічно значущі, оскільки ­досягнення стабілізації рухової функції є важливою метою у пацієнтів зі СМА типів 2 і 3, а отже, вважається клінічно значущим результатом у цій популяції (Cruz et al., 2018; Gusset et al., 2021).

Рухова функція і самостійність

Лікування рисдипламом у клінічно гетерогенній популяції дітей, підлітків і дорослих із пізнім початком СМА та різною тривалістю захворювання сприяло тривалій стабілізації або поліпшенню рухової функції. Загалом поліпшення рухо­вої функції після 12 міс. лікування рисдипламом ­зберігалося або збільшувалося до 24 міс., що підтвер­джує переваги довго­строкового застосування рисдипламу.

Для пацієнтів із тривалим перебігом ­захворювання не очікується, що поліпшення після лікування буде очевид­ним у коротко­строковій перспективі, оскільки це потребує ­активації багатьох компенсаторних процесів реіннервації. Зокрема, контрактури кульшового суглоба у пацієнтів із тривалим перебігом захворювання обмежують функціональні переваги під час виконання завдань, які вимагають повного розгинання кульшового суглоба. Тобто метою лікування є довготривала стабільність певних функцій (до більшості яких залучено верхні кінцівки), що є важливим для автономності пацієнтів, які не ходять.

Поступове поліпшення показника за шкалою RULM (1,91 бала – ​на 12-му; 2,06 бала – ​на 18-му та 2,79 бала – ​на 24-му місяці відповідно) після лікування рисдипламом у цьому дослі­дженні є прикладом впливу препарату на функцію верхньої кінцівки. Так, ­підвищення загальної оцінки за інструментом оцінювання самостійності SMAIS-ULM, про яке повідомляли доглядальники (1,68 бала – ​на 12-му; 2,10 бала – ​на 18-му та 2,73 бала – ​на ­24-му місяці відпо­відно), і яка сильно корелює з показником за RULM, також підтвер­джує послідовність впливу рисдипламу на функцію верхніх кінцівок у дослі­джуваній популяції пацієнтів.

Власне, значуще збільшення загальних показників за шка­лами HFMSE та SMAIS-ULM, про яке ­повідомляли самі паці­єнти на 24-му місяці, також свідчить, що рисдиплам є корисним для осіб, які отримували лікування, ­порівняно з конт­рольною групою (без лікування протягом перших 12 міс.).

Динаміка загальних показників за шкалами MFM 32 та RULM змінювалася у пацієнтів, які перейшли з приймання плацебо на терапію рисдипламом на 12-му ­місяці, на відміну від зниження порівняно з базовим рівнем, яке спостерігалося до 12 міс. (коли отримували ­плацебо). Тенденцію до поліпшення або стабілізації рухової функції фіксували упродовж 12‑24 міс. (через 12 міс. після пере­ходу на ліку­вання рисдипламом).

Результати порів­няння використання рисдипламу із  зов­нішнім контролем (­дослідження природного пере­бігу) продемонстру­вали, що тера­пія рисдипламом, за да­ними зовнішнього ­порівняння, сприяла значному поліпшенню рухової функції на 12 і 24-му місяці.

Ці зміни порівняно з вихідним рівнем протягом 12 міс. в аналізі порівняння узго­джується з різницею в ­лікуванні рисдипламом і плацебо в первинному аналізі даних SUNFISH (час­тина 2) на ­12-му місяці, згідно з яким середня ­різниця 1,55 бала (95% ДІ 0,30‑2,81; p=0,016) у загальній ­оцінці за шкалою MFM 32 свідчить на користь рисдипламу (Mercuri et al., 2022).

Аналіз загальних балів за шкалою MFM 32 засвідчив, що лікування рисдипламом у межах дослі­дження SUNFISH (час­тина 2) сприяло збільшенню середнього показника ­проти початкового рівня до 24 міс., що значуще відрізнялося від прогресивного зниження, яке фіксували за зовнішнього застосування препарату порівняння.

Після 24 міс. лікування для більшої частки осіб, які отримували рисдиплам, продемонстровано поліпшення або стабілізацію (­зміна показника на ≥3 або ≥0 балів відповідно) загального ­показника за MFM проти зовнішнього препарату порів­няння. Ці результати є додатковим підтвер­дженням довгострокової ефектив­ності рисдипламу в широкій популяції осіб зі СМА типів 2 і 3 порівняно з нелікованими пацієнтами.

Дихальна функція

Зміна ФЖЄЛ порівняно з прогнозованим значенням у дослі­джуваній популяції знижувався зі швидкістю, яка відповідає популяційним даним, що свідчить про відсутність індукованого рисдипламом поліпшення цього показника (Trucco et al., 2021).

Такі результати спостерігали в одно­центровому дослі­дженні ефективності антисмислового олігонуклеотиду нусі­нерсену в 12 пацієнтів зі СМА типів 2 і 3 віком 4‑12 років; це дослі­дження продемонструвало відсутність поліпшення ФЖЄЛ через 300 днів лікування (Heitschmidt et al., 2021).

Автори пояснюють цей результат пізнім початком засто­сування нусінерсену під час пере­бігу захворювання та браком доказів того, що препарат чинить вплив на ­контрак­тури, спричинені слабкістю пери­феричних ­м’язів при СМА (контрактури грудної ­клітки, що вини­кають після слабкості м’язів, є основною причиною обмеження рухів грудної ­клітки при нервово-м’язових ­захворюваннях). Брак поліп­шення ФЖЄЛ порівняно з прогнозованим ­значенням, що спостерігали у дослі­дженні SUNFISH, акцентує на важли­вості безперервної підтримки дихальної функції.

Безпека

Профіль безпеки рисдипламу після 24 міс. ­лікування відповідав результатам щодо безпеки після 12 міс. ­терапії. Кількість пацієнтів, у яких виникло щонайменше одне серйозне НЯ, була стабільною протягом другого року ліку­вання рисдипламом (21%) порівняно з першим (20%).

І ­навпаки, серед пацієнтів, які спочатку отримували плацебо, а потім перейшли на терапію рисдипламом на 12-му місяці, кількість тих, хто повідомив про принаймні одне  серйозне НЯ, зменшилася впродовж другого року дослі­дження, на тлі лікуванні рисдипламом (до 5%) порівняно з першим роком, коли вони отримували плацебо (18%).

Початкові спостереження в подвійному сліпому періоді продемонстрували дещо вищу частоту тяжкої пневмонії у пацієнтів групи рисдипламу (8%) проти групи плацебо  (2%). Однак частота серйозної пневмонії не зросла у тих осіб, які перейшли на рисдиплам на 12-му місяці (0%) порівняно з першим роком приймання плацебо (2%).

Крім того, захворюваність на пневмо­нію не зросла протягом другого року лікування рисдипламом (7%) порів­няно з першим роком лікування рисдипламом (8%). Огляд лабораторних параметрів не виявив жодної токсич­ності, пов’язаної з рисдипламом. Не виявлено також жодних клінічно значущих даних щодо безпеки пацієнтів, які відобра­жали б потенційні ризики, раніше встанов­лені в доклінічних токсикологічних дослі­дженнях (вплив на епітеліальні тканини, токсичність щодо сітківки або гематологічні ефекти).

Висновки

Підсумовуючи, M. Oskoui et al. зазначають, що лікування рисдипламом у широкій та клінічно неоднорідній популяції пацієнтів (дітей, підлітків і дорослих із пізнім початком СМА та різною тривалістю захворювання), сприяло трива­лому клінічно значущому поліпшенню рухо­вої функції у 32% та її стабілізації у 58% пацієнтів, згідно із загальною оцінкою за шкалою  MFM 32 на 24-му місяці. Це було підтвер­джено прогресивним поліпшенням показника за шкалою RULM – ​додаткового незалежного вимірювання рухової функції верхньої кін­цівки, а також загальної оцінки за інструментом SMAIS-ULM, ­визначеної доглядальниками пацієнтів.

Поліпшення рухової функції, яке спостеріга­лося після 12 міс. ліку­вання рисдипламом, зберігалося або зростало через 24 міс., що підтвер­джує пере­ваги довготри­валого лікування рисдипламом. Профіль безпеки після 24 міс. тера­пії відповідав тому, який раніше фіксували після 12 міс.

Отже, дані дослі­дження SUNFISH (час­тина 2) за 24 міс. демонструють клінічно зна­чущі пере­ваги ­рисдипламу та підсилюють позитивний профіль ­співвідношення його користі та ризику під час лікування дітей, підлітків і дорослих із пізнім початком СМА.

Підготувала Олександра Демецька

M-UA-00000845

Матеріал підготовлено на замовлення ТОВ «Рош Україна»

Перед застосуванням препарату рисдиплам уважно ознайомтеся з Інструкцією для медичного застосування лікарського засобу Еврісді, затвердженою Наказом МОЗ України від 29.09.2022 № 1767. Реєстраційне посвідчення № UA/19668/01/01

Інформація для професійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників. Для розміщення в спеціалізованих виданнях, призначених для медичних закладів або спеціалістів охорони здоров’я

Повідомити про побічні явища під час лікування лікарським засобом ТОВ «Рош Україна» або поскаржитись на якість лікарського засобу ви можете за контактними реквізитами офісу або на електронну адресу: mailto:ukraine.safety@roche.com
 Запит медичної інформації про лікарські засоби ТОВ «Рош Україна» ви можете надіслати на електронну адресу:
mailto:ukraine.medinfo@roche.com
ТОВ «Рош Україна», м. Київ, 03150, вул. Велика Васильківська, 139, 5-й поверх
Тел.: +380 44 29 888 33; Факс: +380 44 29 888 34;
е-mail: mailto:kiev.office@roche.com

https://www.roche.ua

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (65) 2023 р.