Амілоїдоз серця

Серцева недостатність (СН) – ​це синдром, який переважно вражає літніх пацієнтів і є однією з основних причин госпіталізації у віковій групі від 65 років [18, 62]. Попри те, що амілоїдоз серця (АС) вважається рідкісним захворюванням, останні дані свідчать про те, що його недооцінюють як причину патології серця, оскільки воно виявилося недостатньо діагностованою причиною СН [29, 58]. Варто зауважити, що АС асоційований зі значним рівнем захворюваності та смертності [30, 65]. За даними останніх досліджень, АС недостатньо діагностується та переважає за такої патології серця, як СН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ) лівого шлуночка (ЛШ), тяжкий аортальний стеноз і гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) [50]. Як зазначають дослідники, АС, що розвивається за транстиретинового амілоїдозу дикого типу (ATTRwt), фіксують у 13% пацієнтів із СНзбФВ ЛШ та у 6‑15% осіб з аортальним стенозом [28, 17, 63].

Необхідно зазначити, що впродовж ­останніх років діагностика АС покращилася, особливо за наявності такої патології серцево-судинної системи, як СНзбФВ ЛШ та аортальний стеноз, завдяки прогресу у візуалізації серця, зокрема ехокардіографії (ЕхоКГ), магнітно-резонансній томографії (МРТ) та сцинтиграфії серця, які допомагають діагностувати це захворювання без біопсії. Окрім цього, завдяки розробленню нових перспективних методів лікування AL-амілоїдозу, транстиретинової (ATTR) кардіоміопатії та амілоїдної нейро­патії ­також підвищи­лася ефективність ліку­вання. Також слід додати, що нині спосте­рігається зростання поширеності мута­цій в афроамериканців та покращилася діагностика спадкової форми ATTR-амілої­дозу через доступність генетичного тестування.

Власне, виявлення екстракардіальних ознак ­амілоїдозу, висока клінічна підозра, детальний анамнез та обстеження за допомогою методів із візуа­лізацією є важливими для діагностики АС [3].

Своєчасна діагностика АС на ранній стадії захворювання також має ­вирішальне значення, оскільки уможливлює застосу­вання широкого спектра варіантів ліку­вання, які мають сприятливий вплив на вижи­ваність і/або запобігають потенційно незворотній втраті фізичної ­функції та якості життя [75]. Крім того, після нещо­давніх терапевтичних інновацій амілоїдоз вже не вважається невиліковним захво­рюванням [50].

Метою роботи є аналіз сучасної наукової літератури, присвяченої АС для покра­щення діагностики на ранній стадії захворювання, оскільки своєчасне встановлення діагнозу і призначення відповідного лікування має значущий вплив на виживаність і якість життя таких пацієнтів.

Системний амілоїдоз – ​це широкий спектр захворювань, які є наслідком непра­вильного згортання білків, що агрегують у β-складчасті амілоїдні фібрили. Зокрема, ідентифіковано понад 35 амілоїдогенних білків-попередників, які призводять до розвитку захворювання, для якого характерні позаклітинні відкладання нерозчинних амілоїдних фібрил у різних тканинах і орга­нах, що спричиняє порушення функції органів [11, 45]. Оскільки різні білки-поперед­ники можуть призвести до утворення амілоїду, після встановлення діагнозу амілоїдоз необхідно виконати типування амілоїду, адже це має вирішальне значення для ефективного лікування [45]. Номенкла­тура системного амілоїдозу містить лі­теру «А» – ​аміло­їд, за якою йде абревіатура білка, який неправильно згортається [75].

АС є тяжким прогресуючим інфільтра­тивним захворюванням, ­спричиненим поза­клітинним відкладанням білків (амі­ло­їдних фібрил) у серці із патогномонічною гістологічною властивістю зеле­ного подвійного світлозаломлення у поляризованому світлі після фарбування конго червоним [15, 39]. Як відомо, АС може розвиватися внаслідок генетичних мутацій (за спадкових форм) або набутих причин [25]. Відкладання амілоїдних фібрил в інтерстиції міокарда призводить до розвитку АС, для якого характерний розвиток рестриктивної кардіоміопатії (РКМП) або ГКМП, а на пізніх стадіях може також пору­шуватися систолічна функція ЛШ [65, 75, 19, 30]. Як було зазначено вище, ­відомо понад 35 білків, що агрегують як амі­лоїд in vivo, однак, лише дев’ять амілоїдних білків можуть відкладатися в ­інтерстиції міокарда, зумовлюючи АС, із яких два найпоширеніші типи амілої­дозу найчас­тіше можуть призводити до АС, що стано­вить понад 98% діагностова­ного АС [11, 15, 75, 25]. Це AL-амілоїдоз, за якого амілоїдні ­фібрили містять легкі ­ланцюги моноклональних імуноглобулінів, що вироб­ля­ються при плазмо­клітинних захворюваннях і ATTR-амілоїдоз, за ­якого в амілоїдних фібрилах наявний білок транс­тиретину (TTR). ATTR-­амілоїдоз може розвиватися у двох варіантах: спад­ковий транстиретиновий амілоїдоз (ATTRv-­амілоїдоз) або транстиретиновий амілоїдоз дикого типу (ATTRwt-амілоїдоз) залежно від того, чи ідентифікована мутація гена TTR [15, 75]. TTR, відомий також як преальбумін, транспортний білок тиро­ксину та ретинолу (вітамін А), що вироб­ляється печінкою (орган, який переважно відповідає за продукцію циркулюючого TTR), судинним сплетінням і пігментним епіте­лієм сітківки. Деякі форми амілої­дозу (AApoAI, AApoAII, AApoAIV, Aβ2M, AFib, AGel) виникають дуже рідко, а вторинний амілоїдоз (АА-амілоїдоз), який є наслідком хронічних запальних та ­інфекційних ­захворювань нині фіксують набагато ­рідше, ніж раніше [25].

АА-амілоїдоз можна припустити на підставі анамнезу хронічних запальних захворювань, як-от ревматоїдний артрит, спондилоартрит, запальні захворювання кишечника, хронічні інфекції та сімейна середземноморська лихоманка [75].

Як було зазначено, частота ураження ­серця є різною і залежить від типу ­амілоїдозу. ­Зокрема, 2021 р. видано положення Робочої групи із захворювань міокарда та пери­карда щодо діагностики і лікування амілоїдозу ­серця, згідно з яким ураження серця при AL-амілої­дозі сягає 70%, ATTRwt-амілої­дозі – ​100%, ATTRv-амілоїдозі – ​30‑100% (зале­жить від мутації), АА-амілоїдозі – ​5% [25].

Епідеміологія

Точна поширеність амілоїдозу, зокрема і AС, невідома [59]. За даними дослід­ження, проведеного у Швеції, захворюваність на неспадковий амілоїдоз становила 8,29 на мільйон людино-років та 3,2 – на мільйон людино-років для AL-амілоїдозу, час­тіше в осіб віком >65 років [32].

Результати аналізу свідоцтв про смерть у Великій Британії засвідчили, що захворюваність на амілоїдоз становила приблизно 1 на 100 000 населення, який був причиною смерті в 0,58 на 1000 населення [54].

За даними обсерваційного проспективного багатоцентрового дослід­жен­ня the PREVAMIC Study, проведеного в Іспа­нії (за участю 453 пацієнтів віком ≥65 ­років із СН і товщиною міжшлуночкової пере­городки або задньої стінки >12 мм), поширеність АС становила 20,1%. У 84,6% осіб встановлено ­ATTR-АС, а у 2,2% – ​AL-АС, а за результатами дослід­жен­ня the AC-TIVE study поширеність АС (ATTR або AL) ­сягала 29%, із них у 82,3% пацієнтів виявлено ATTR-АС, а у 17,7% – ​АL-АС [60, 42].

Так, за результатами огляду і метааналізу 31 дослід­жен­ня, A. Aimo et al. ­зазначили, що поширеність АС при виконанні сцинти­графії кісток за екстракардіальних захво­рювань (п’ять досліджень) була 1% (95% довірчий інтервал, ДІ 0‑1%); у пацієнтів із СНзбФВ ЛШ (шість досліджень) – ​12% (95% ДІ 6‑20%); СН зі зниженою (СНзнФВ ЛШ) або помірно зниженою фракцією викиду (два дослід­жен­ня) – ​10% (95% ДІ 6‑15%); пору­шеннями провід­ності, що потребували імплантації кардіо­стимулятора (одне дослід­жен­ня) – ​2% (95% ДІ 0‑4%); тяжким аортальним стено­зом (сім досліджень) – ​8% (95% ДІ 5‑13%); ГКМП (два дослід­жен­ня) – ​7% (95% ДІ 5‑9%); при хірур­гічному втру­чанні за карпального тунель­ного синдрому (три ­досліджен­ня) – ​7% (95% ДІ 5‑10%) та за даними аутопсії літніх осіб (­чотири дослід­жен­ня) – ​21% (95% ДІ 7‑39%). У значної частини пацієнтів діагностували ATTR-АС, а середній відсоток пацієнтів з AL-AС становив до 18% [1].

На АС частіше хворіють чоловіки, його поширеність у жінок – 9‑13% випадків, однак є дані щодо вищої поширеності – ​до 30% (ретроспективне дослід­жен­ня, проведене у Швеції) та ​39,9% (p=0,019) за результатами випробування, проведеного в Іспанії [14, 34, 35, 60]. За даними ­дослід­жен­ня, середній вік пацієнтів з АС коливався від 74 до 90 років, а відсоток чоловіків сягав 50‑100% [1].

Відомо, що поширеність ATTRwt-аміло­їдозу зростає з віком. Так, за даними ауто­псій пацієнтів віком >80 років, у 25% виявлено депозити амілоїду АTTRwt у міо­карді і у 13‑19% із СНзбФВ ЛШ [70, 28]. Результати іншого дослід­жен­ня ­засвідчили, що у пацієнтів >65 років зі СНзбФВ ЛШ поширеність амілоїдної кардіоміопатії стано­вила принаймні 29% [10].

У роботі S.F. Mohammed et al. ско­ри­гована за віком і статтю поширеність АTTRwt-­­амілої­дозу була вищою у пацієнтів із СНзбФВ ЛШ, ніж у групі контролю (відношення шансів, ВШ 3,8; 95% ДІ 1,5‑11,3; p=0,03). Серед пацієнтів із СНзбФВ ЛШ помірне або важке інтерстиціальне відкладання АTTRwt, як етіології СНзбФВ ЛШ, спостерігали у 5% пацієнтів (із них 80% – чоловіки​), а з незначним інтерстиціальним та/або різного ступеня тяжкості відкладання в інтрамуральних коронарних судинах – ​у 12% пацієнтів [43].

Крім того, у 16% пацієнтів, яким вико­нали транскатетерну імплантацію аортального клапана через тяжкий аортальний стеноз, за допомогою сцинтиграфії діагнос­тували ATTR-амілоїдоз [17].

Слід також зауважити, що R.K. Patel et al. у ­своїй роботі не виявили у пацієнтів з ATTR-АС гендерних відмінностей щодо клінічного фенотипу, прогресування захво­рювання та прогнозу [51].

Патофізіологія

За AL-амілоїдозу дисрегульований клон плазматичних клітин виробляє капа (κ) та лямбда (λ) легкі ланцюги моно­клональних імуноглобулінів, які мають схильність до неправильного ­згортання, агрегації та відкладання в інтерстиції міо­­карда. Серед уражених систем чи орга­нів – серце, нирки, печінка, нервова система (зокрема, вегетативна нервова ­система), шлунково-кишковий тракт і м’які тка­нини. G. Merlini et al. розгляда­ють AL-АС як «токсично-інфільтративну» кардіо­міопатію, що розвивається за ­участю двох основних механізмів:

1) інтерстиціального та/або периваску­лярного відкладання фібрил амілоїду, що призводить до руйнування архітектури тканин, мікросудинної дисфункції й розвитку ішемії міокарда і стенокардії та пригнічення скорочення чи розслаб­лення міокарда;

2) прямого токсичного впливу на кардіо­міоцити частково через сигналізацію p38 мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK). Інтерстиціальне відкладання амілоїдних фібрил спричиняє розвиток РКМП і СН, а пряма клітинна токсичність відбувається через підвищену продукцію активних форм кисню та апоптозу кардіо­міоцитів [41].

Як зазначають D.A Brenner et al., пряма токсичність амілоїдогенних легких ланцюгів моноклональних імуноглобулінів внаслідок активації оксидантного стресу пов’язана з пошкод­жен­ням міокарда, яке часто є непропорційним відкладанню ­амілоїду [13]. Це може пояснити тяжку та прогресуючу СН у пацієнтів із, здавалося б, легким або помірним ураженням серця. Крім прогресуючої СН, значна час­тина пацієнтів помирає раптово, пере­важно ­через електричну активність без пульсу [24].

Транстиретин (преальбумін) є тетра­мерним білком, що містить чотири одна­кові субодиниці, але чому нативний (тобто генетично нормальний) TTR стає кінетично нестабільним і агрегує, неясно, але цей процес пов’язаний із віком (як правило, після 60 років). Як зазначено вище, ATTR-амілоїдоз є наслідком прогресуючого відкладання амілоїду в інтерстиції міокарда та призводить до розвитку РКМП [68].

Накопичення амілоїду в інтерстиціаль­ному просторі зумовлює розвиток діастолічної дисфункції, порушення обміну кальцію та клітинного метаболізму, а також чинить кардіотоксичний вплив, що призводить до набряку та пошкод­жен­ня кардіоміо­цитів [30].

Амілоїдна інфільтрація вражає всі серцеві структури і спричиняє розвиток, ­зокрема СН, порушення ­ритму та провід­ності ­серця, кардіоемболій, дисфункцію клапанів, пери­кардіального випоту, а відкладання амі­лоїду в інтрамуральних коронар­них судинах може викликати ішемію міокарда і розвиток мікро­васкулярної стенокардії та є причиною значної захворюваності та смертності [43, 44, 50, 52, 65, 76].

Клінічні ознаки

Амілоїдоз може вражати різні органи і системи з розвитком різноманітних клінічних ознак, які рідко є специфічними, що призводить до ускладнень і затримки в діаг­ностиці [73]. Однак варто додати, що, крім ураження серця, для AL-амілої­дозу характерна нефропатія, протеїнурія, веге­тативна дисфункція, полінейропатія, макроглосія, спонтанні синці, ураження печінки; ATTRwt-амілоїдозу – ​карпальний тунельний синдром, стеноз хребетного каналу поперекового відділу, розрив сухожилля біцепса; ATTRv-амілоїдозу – ​полінейропатія, ортостатична гіпотензія, помутніння склоподібного тіла, патологія шлунково-кишкового тракту [25].

Ураження серця за амілоїдозу на ­ранніх стадіях може бути незначним і безсимптомним [27]. Власне, ранні клінічні симптоми обох форм амілоїдозу (AL-АС і ATTR-АС) не є специфічними, тому ­рання ­діагностика є доволі важкою, потребує ­консультацій багатьох фахівців і багато часу, часто до ­вико­нання ЕхоКГ досвідченим кардіо­логом [30]. Для AL-амілоїдозу чи ATTR-амілої­дозу характерним є розвиток АС із симптомами чи ознаками РКМП або ГКМП, що спостерігаються на пізніх ­стадіях захворювання [27, 29, 30].

Як зазначають J.N. Nativi-Nicolau et al., пацієнти з ATTR-амілоїдозом можуть мати клінічні ознаки або симптоми кардіоміопатії чи прогресуючої полінейропатії разом із симптомами ураження опорно-рухового апарату та ознаками вегетативної дисфункції. АТТR-амілоїдоз слід розглядати у пацієнтів із кардіальними (СН, брадиаритмії, фібриляція передсердь (ФП), порушення провідності серця, наявність штучного водія ритму), неврологічними проявами (полінейропатія, м’язова слабкість, труднощі під час ходьби, падіння) чи ознаками ­ураження опорно-рухового апарату (карпаль­ний тунельний синдром, біль у спині, стеноз поперекового відділу хребта, розрив сухожилля біцепса (так званий cимптом Popeye), біль у плечах, колінах і стегнах або хірургія, trigger finger), автономною дисфункцією (ортостатична гіпотензія / непере­носимість антигіпертезивних пре­паратів, хронічна діарея / закреп / зниження маси тіла, еректильна дисфункція), особливо за наявності симптомів мульти­органного ураження [48].

E. Gonzalez-Lopez et al. зауважують, що АTTRw-амілоїдоз усе частіше визнається причиною незрозумілої СНзбФВ ЛШ у літніх пацієнтів із дилатацією перед­сердь, незначною мітральною або трикуспідальною регургітацією, ФП та/або ­порушеннями провідності серця [28]. АС на ранніх ­стадіях проявляється СНзбФВ ЛШ, а на більш пізніх –може розвиватися СНзнФВ ЛШ, зазвичай із гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) [19, 30].

У положеннях Робочої групи Асоціації серцевої недостатності Європейського това­риства кардіологів (ЄТК, 2019) зазначено, що основним клінічним проявом РКМП є СНзбФВ ЛШ з ознаками та симптомами право- / лівобічної або бівентрикулярної СН, а СНзнФВ ЛШ може спостерігатися на пізніх стадіях РКМП [64].

D.A. Brenner et al. теж наголошують на тому, що ураження серця є основним визначальним чинником смертності за AL-амілоїдозу через зниження скоротливості міокарда та трансформації СНзбФВ ЛШ у СНзнФВ ЛШ [13].

За результатами роботи R. Ruiz-Hueso et al., АС був причиною СН у кожного ­п’ятого пацієнта і це захворювання слід виключати у літніх осіб із СН і ГЛШ, не­залежно від статі та фракції викиду ЛШ [60]. Дані іншого дослід­жен­ня засвідчили, що у 31% пацієнтів з АTTR-АС виникали СНзнФВ ЛШ [2].

Подібні дані отримали інші дослід­ники, де до третини осіб мали СНзнФВ ЛШ, а K. Lindmark et al. у роботі, яка охоплювала літніх пацієнтів, спостерігали СН у 50% випадків [5, 37].

J.N. Nativi-Nicolau et al. акцентують на тому, що до ознак і симптомів, які уможливлюють запідозрення ATTR-амілоїдозу із кардіо­міопатією, належать:

• СН із переважанням ознак недостатності правих відділів серця (наприклад, анорексія, шлунково-кишкові розлади, набряки, збільшення маси тіла).
• СНзбФВ ЛШ, особливо у чоловіків.
• Непереносимість інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), БРА+інгібітор неприлізіну (ARNI) або бета-адреноблокаторів.
• Незрозумілі передсердні аритмії, порушення провідності серця або необхідність імплантації кардіостимулятора.
• М’язово-скелетні синдроми або процедури в анамнезі з приводу карпального тунельного синдрому; стенозу каналу поперекового відділу хребта; спонтанного дистального розриву сухожилля біцепса; або операції на плечовому, колінному чи тазо­стегновому суглобах [48].

Діагностика

У разі підозри АС своєчасна діагностика цього захворювання має велике значення, оскільки виживаність пацієнтів значною мірою залежить від раннього початку ліку­вання, особливо за AL-амілоїдозу [25]. ­Зокрема, у консенсусі експертів Американського коледжу кардіологів (АСС, 2023) щодо комплексної мультидисциплінарної допомоги пацієнтам з АС наведено кардіальні та екстракардіальні симптоми, що вказують на АС (табл. 1) [75].

Так, за положеннями Робочої групи ЄТК (2021) із захворювань міокарда та пери­карда щодо діагностики та лікування АС розрізняють дві основні фази ­діагностики АС: підозри та встановлення діагнозу (­також охоплює відповідне типування амі­лоїду, що є вкрай важливим для проведення специфічного лікування). Отже, ­запідозрити АС необхідно за наявності екстракардіаль­них чи кардіальних «червоних прапор­ців» амілої­дозу (табл. 2). Скринінг на АС реко­мендовано виконувати в разі товщини стінок ЛШ ≥12 мм і наявності ≥1 ознаки з наведених на рисунку 1, особливо у паці­єнтів віком >65 років [25]. У разі пато­логії серця за наявності таких захворювань, як дискразія плазматичних клітин, нефротичний синдром, периферична нейропатія або хронічний системний запальний стан, слід виключати амілоїдоз, особливо за наявності відповідних результатів візуалізації серця. Збільшення товщини стінки недилятованого ЛШ є характерною ознакою АС і потребує подальшого обстеження, якщо ці дані виявлено у літніх пацієнтів із такою патологією, як СНзбФВ, ГКМП або тяжкий стеноз аорти, насамперед ­серед тих, хто проходить ­транскатетерну імплан­тацію аортального клапана, оскільки ATTR-амілоїдоз було виявлено у 7‑19% пацієнтів із вище­зазначеними клінічними сценаріями та можливістю неінвазивної діагностики АС [17, 20, 28]. Так, за ­даними роботи G. Fabbri et al. у 4‑16% пацієнтів з аортальним стенозом було діагностовано ATTRwt- амілої­доз [23].

У повсякденній кардіологічній практиці діагностичні процедури мають охоплювати оцінювання серцевих маркерів. Мозковий натрійуретичний пептид (BNP), N-термі­нальний пропептид BNP (NT-proBNP) і тропонін Т (TnT) є найбільш дослідженими біомаркерами ураження серця за АС, які використовують також і для визначення прогнозу [21, 71].

Рис. 1. Скринінг на АС

Адаптовано за P. Garcia-Pavia et al., 2021.

Аналіз ЕКГ із характерним низьким вольтажем зубців комплексу QRS і псевдоінфарктними змінами не є достатньо чутливими ознаками АС [46]. Зокрема, низький вольтаж зубців комплексу QRS за наявності ГЛШ відповідно до даних ЕхоКГ є характерним для амілоїдної кардіоміопатії, але виникає у <50% пацієнтів [30].

Слід додати, що ранню ­діагностику АС значно полегшують такі методи візуа­лізації, як ЕхоКГ та спекл-трекінг ­ЕхоКГ. За аналізу деформації у хворих на АС спостерігали порушення деформації в базальному та середньому сегментах ЛШ порівняно з верхівковими. Це так зване верхівкове збереження, яке часто фіксують у хворих на АС, має високе діагностичне і прогностичне значення [69].

S. Barros-Gomes et al. підтвердили, що спекл-трекінг ЕхоКГ найточніше надавала додаткову прогностичну інформацію щодо смертності від усіх причин порівняно з іншими клінічними, ЕхоКГ- і серологічними показниками [7].

Y. Nakao et al. вивчали значення для скринінгу АС ЕхоКГ-параметри деформа­ції з використанням відносно ­збереженого патерну верхівки (RASP) у пацієнтів із ГЛШ, у 18% із них діагностували АС. Було встановлено, що RASP продемонстру­вав найбільшу додаткову пере­вагу для ­скринінгу АС порівняно з базо­вою ­моделлю і така оцінка є потенційно корисною для стратифікації ризику та менеджменту пацієнтів із ГЛШ [47].

За даними МРТ, характерним для АС є наявність дифузного субендокардіального посилення сигналу гадолінію (LGE), а відкладання амілоїдних фібрил у міокарді призводить до збільшення позаклітинного об’єму (ECV). Типовий патерн LGE був суттєво пов’язаний із вищою смертністю [6].

Радіоізотопні методи натепер є основ­ним методом діагностування ATTR-АС із застосуван­ням радіоізотопу технецію (Tc)-99m та індикаторів, які класично вико­ристовують під час дослід­жен­ня скелету: 3,3-дифосфоно‑1,2 пропанодикарбонова кислота (DPD); пірофосфат (PYP); і метил­ендифосфонова кислота (MDP). Простота зображення і висока специфічність (майже 100%) для ATTR-AС є перевагами сцинтиграфії. Сьогодні застосовують напівкіль­кісну візуальну оцінку за 4-бальною шкалою Перуджині (0‑3) [53].

Позитронно-емісійна томографія з вико­ристанням радіоіндикатора Pittsburgh Compaund-B (PiB) є ще одним рекомендованим методом обстеження, що допомагає виявити ураження серця на ранній стадії за основних типів амілоїдозу (зі 100% точністю для AL-амілоїдозу) [57].

Діагностичні критерії

АС діагностуються у разі, коли аміло­їдні фібрили виявляють у серці. Нині запропоновано інвазивні та неінвазивні діагнос­тичні критерії АС.

Критерії інвазивної діагностики засто­совують за всіх форм АС, тоді як для ATTR-­амілоїдозу рекомендовано лише неінвазивні критерії.

До критеріїв інвазивної діагностики АС належать:

• позитивні результати на амілоїд (за фар­бування конго червоним) за даними ендо­міо­кардіальної біопсії чи
• підтверд­жен­ня відкладання амілоїду за екстракардіальної біопсії та наявності ЕхоКГ-критеріїв (за відсутності альтернативної причини збільшення товщини ­стінки ЛШ) / МРТ-критеріїв АС (табл. 3) [25].

Слід також зазначити, що, хоча золотим стан­дартом для визначення типу амілоїду сьогодні є мас-­спектрометрія, однак, імуногістохімію або імуноелектронну мікроскопію зазвичай використовують для типування амілоїду в спеціалізованих центрах [38].

До неінвазивних діагностичних критеріїв ATTR-АС належать:

• 2 чи 3-й ступінь поглинання міокардом радіоактивного індикатора (99mTc-­піро­фосфат, 99mTc‑3,3-дифосфоно‑­1,2-­пропа­нодикарбонова кислота або 99mTc-­гідро­ксиметил­ендифосфонат) за ­даними сцин­ти­графії +
• ЕхоКГ-/МРТ-критерії +
• клональна дискразія – ​аналіз сиро­ватки крові на вільні легкі ланцюги (FLC) / електро­форез сироваткових білків з імунофіксацією (SPIE) та електрофорез білка сечі з імуно­фіксацією [25].

Після ­підтверд­жен­ня ATTR-АС рекомендовано провести гене­тичне консульту­вання і тестування для оцінювання наявності ­мутацій TTR для диференційної діагнос­тики ATTRwt-амілої­дозу і ATTRv-амілої­дозу [25]. За даними проспективного багатоцент­рового дослід­жен­ня, застосування RASP або комбінації ≥2 інших ЕхоКГ-«червоних прапорців» АС, за винятком товщини між­передсердної перегородки, засвідчили діагнос­тичну точність >70% [42].

Диференціальна діагностика АС є складною, тому що це захворювання немає специ­фічних симптомів [73]. За наявності ГЛШ диференціальний діагноз охоплює такі захво­рювання чи стани, як: артеріальна гіпертензія, ГКМП, аортальний стеноз, «синдром атлетичного серця», хвороба ­Фабрі та АС. M. Beneyto et al. засвідчили, що у пацієнтів із ГЛШ >15 мм амілоїдоз є найчастішою її причиною [9].

Лікування амілоїду серця

Згідно з Консенсусом експертів Американського коледжу кардіологів (2023) ­компоненти мультидисциплінарного спостереження за пацієнтами з АС передбачають три кроки:

Крок 1 – ​співпраця між кардіологами та фахівцями з амілоїдозу. Розпізнати клінічні підказки (табл. 2), які можуть вказу­вати на АС та розпочати діагностичний алгоритм, імплементувати стратегію лікування і визначити можливості для співпраці з фахівцем з амілоїдозу.

Крок 2 – ​співпраця між кардіологами та іншими фахівцями. Розпізнати екстракардіальні ознаки та, як і коли потрібно налагодити міждисциплінарну співпрацю для лікування таких пацієнтів (гастро­ентерологія, гематологія, нефрологія, гері­атрія, неврологія, ортопедична хірургія, ­менеджмент болю, реабілітація).

Крок 3 – ​зрозуміти перешкоди для належної допомоги, майбутні напрями мультидисциплінарної допомоги та невирішені питання при лікуванні пацієнтів із АС. Підвищити доступність ефективного лікування амілоїдозу (обізнаність у групах ризику: СНзбФВ ЛШ, аортальний стеноз, афроамериканці) та перспективи майбутніх методів лікування [75].

Лікування АС охоплює два напрями:

1. Лікування і профілактика ускладнень.
2. Припинення або уповільнення відкладання амілоїду через специфічне лікування [25].

Лікування ускладнень і супутніх захворювань

Підтримуюче лікування хворих на АС націлене на терапію таких ускладнень, як СН, передсердні та шлуночкові аритмії, ­порушення провідності серця, ішемічна хвороба серця, тромбоемболії та аортальний стеноз [45, 56, 61]. Варто зазначити, що такі ­препарати, як ІАПФ, ARNI, β-адреноблокатори не рекомендовані за ­прогресуючого ураження серця, оскільки їх побічні ефекти (­артеріальна гіпотензія, ниркова недостатність, порушення провідності) перевищують пере­ваги призначення [33]. Застосування дигоксину, блока­торів кальцієвих каналів, особливо недигідропіридинових, слід уникати через їхню потенційну токсичність [72].

Специфічне (хворобомодифікуюче) ліку­вання амілоїдозу серця

Ці ­інтервенції спрямовані на ­процес відкладання аміло­їду і на зменшення продукції білка-поперед­ника амілоїду або утворення амілоїдних фібрил і зменшення ­тягаря інфільтрації ­амілоїдним білком [25, 67, 67].

AL-амілоїдоз

Терапія AL-амілоїдозу базується на мето­дах лікування множинної мієломи, яка є більш поширеним захворюванням плазма­тичних клітин. Втім, оскільки у пацієнтів з AL-амілоїдозом наявне мультиорганне ураження з розвитком органної дисфункції, у них спостерігають погану переносимість препаратів і підвищену токсичність ­лікування, що, на жаль, може призвести до фатальних наслідків. Отже, лікування має збалансувати досягнення швидкого та значущого зменшення кількості циркулюючих легких ланцюгів імуноглобулінів за максимального забезпечення безпеки пацієнта. Цей підхід найкраще ­досягається за допомогою мультидисциплінарного підходу із залученням фахівців суміжних спеціальностей, зокрема ­онкогематолога та кардіо­лога, якщо можливо, то таких паці­єнтів слід скеровувати до спеціалізова­них центрів [45, 30, 75]. Як зазна­чає про такий підхід і M. Nuvolone et al., ­лікування AL-амілоїдозу є особ­ливо складним, ­оскільки передбачає проведення протипухлинної терапії гематологічного злоякісного захворювання, що безпосередньо спричиняє ­погіршення функції багатьох органів, ­часто у літніх паці­єнтів з іншими супут­німи ­патологіями та полі­фармакотерапією. Ця унікальна ­ситуація є причиною підвищеної чутливості пацієнтів до застосування лікарських засобів. За пере­ведення досвіду ­лікування множинної мієломи або інших В-клітинних злоякісних новоутворень на AL-амілої­доз необхідно кори­гувати дозу­вання / схеми ­терапії та вжити спеціальних профілактичних заходів. Лікування пацієнтів з AL-амілої­дозом має бути адаптованим до ризику, індивідуального профілю пацієнта, ­зважаючи на тип і ступінь ураження органів і можливу супутню патологію [45, 49].

Оскільки доступно декілька класів ефективних препаратів, вибір терапевтичних засобів також залежить від профілю безпеки окремого препарату [49].

Дії кардіолога у специфічному лікуванні:

• оцінити стан серця пацієнта для почат­кових гематологічних стратегій, зокрема розгляд аутологічної трансплантації стовбу­рових клітин;
• встановлення необхідності трансплантації серця;
• моніторинг стану серця під час хіміо­терапії [25].

Як зазначено вище, основою терапії зали­шається вплив на клон плазматичних клітин для зменшення або припинення продукції аномальних легких ланцюгів імуно­глобулінів. Для AL-амілоїдозу доведе­ною стратегією лікування є хіміо­терапія, потенційно поєднана з трансплантацією ауто­логічних стовбурових клітин [67].

Це лікування залучає такі засоби, як інгі­бітори протеасом, імуномодулятори, алкі­лу­ючі агенти, моноклональні антитіла та вико­ристання аутологічної транс­плантації стовбурових клітин [12, 49].

За даними нещодавнього ретроспективного ­дослід­жен­ня, комбінація борте­зомібу, дексаметазону та алкілуючого агента була пов’язана (після багатофакторного коригування) зі зниженням смертності пацієнтів із симптомною СН внаслідок АС за AL-амілої­дозу (ВР 0,209; 95% ДІ 0,069‑0,636; p=0,006). Така асоціація зберігалася після подальшого коригування компонентів стадій за Мейо [67].

Попри те, що сучасні методи лікування мають потенціал для контролю захворювання та покращення виживання, вони не можуть сприяти регресу депозитів амілоїду легких ланцюгів імуноглобулінів в органах. Зокрема, проводяться клінічні дослід­жен­ня впливу моноклональних антитіл (NEOD001, CAEL‑101), які зв’язуються з амілоїдними фібрилами в органі та мають ранню ефективність [12].

Транстиретиновий амілоїдоз

На сьогодні є нові, ефективні, таргетні терапевтичні опції для лікування ­пацієнтів з ATTRwt-амілоїдозом і ATTRv-амілої­дозом. Рання діагностика необхідна для своєчасного лікування неврологічних, серцевих та інших системних симптомів, оскільки така терапія ефективніша на ранніх стадіях захворювання [55]. Ефективні методи лікування зменшують продукцію мутованих TTR (трансплантація печінки) та чинять вплив на TTR загалом (геномна ­сайленсерна терапія) або стабілізують цир­кулюючу молекулу TTR (стабілізатори), запобігаючи їх дисоціації чи розщепленню на амілоїдогенні фрагменти [25, 75].

Зокрема, специфічне фармакологічне ­лікування ATTR-амілоїдозу охоплює стабілізуючі моле­кули (тафамідіс) і геномну сайлен­серну терапію (патисіран та інотер­сен) [25, 75].

Нині тафамідіс є єдиним ­препаратом, що продемонстрував ефективність у рандо­мізованому дослід­жен­ні за ­участю паці­єнтів із ATTRwt-амілоїдозом і ATTRv-амілої­дозом та з кардіоміо­патією, який є засобом вибору з прийнятною ­очікуваною виживаністю, тоді як призначення пати­сірану ­можливо розглядати у пацієнтів з ATTRv-амілої­дозом з ураженням серця, яким призна­ча­ють ­геномну ­сайленсерну терапію за симптом­ної невро­логічної патології.

За ATTRv-амілоїдозу терапев­тичні підходи залежать від наявності кардіоміо­патії, полінейропатії або їхньої комбінації. У разі ATTRv-­амілоїдозу з кардіоміо­патією та полі­нейропатією реко­мендованими препаратами є тафамі­діс (І стадія полінейро­патії) та патисіран (ІІ стадія полінейро­патії), а тільки з полінейропатією – ​тафамідіс (І стадія полінейро­патії), патисіран та інотерсен (ІІ стадія полінейропатії) [25].

Тафамідіс 2022 року був єдиним препаратом, схваленим Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для лікування ATTR-АС. Вказаний препарат діє як стабілізатор транс­тиретину, сповільнюючи його дисоціацію і, власне, ­утворення фібрил і відкладання в серці. Рання діаг­ностика має вирішальне значення, ­оскільки тафамідіс уповільнює прогресування захворювання [75].

У рандомізованому дослід­жен­ні ATTR-ACT застосування тафамідісу асоціюва­лося зі зниженням на 29,5% смертності від усіх причин (відношення ризиків, ВР 0,70; 95% ДІ 0,51‑0,96) і госпіталізацій, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями (ВР 0,68; 95% ДІ 0,56‑0,81), а також на 30-му місяці приймання препарату – ​покращенням функціональної здатності (за результатами тесту 6-хвилин­ної ­ходьби, р<0,001) та якості життя (­KCCQ-OS, р<0,001) порівняно з плацебо.

Ефекти були постійними для попередньо визначених підгруп, ­зокрема стратифікації за статусом ATTRwt vs ATTRv і I або II функціональним класом (ФК) СН за NYHA проти III ФК, за винятком вищих показників госпіталіза­ції із серцево-судинними ­захворюваннями в учасників із СН III ФК за NYHA, які отри­мували тафамідіс [40].

Подальший попередній аналіз у дослі­дженні ATTR-ACT підтвердив сприятливий ефект застосування тафамідісу (незалежно від типу ATTR-амілоїдозу) на зниження смерт­ності, поліпшення функцій серця і показників якості життя [31, 55]. ­

Користь була очевидною до 58 місяців у довгостроковому спостереженні пацієнтів, які ­постійно отримували тафамідіс, порівняно з тими, хто спочатку приймав плацебо, а потім – ​тафамідіс [22].

Тафамідіс має сприятливий профіль ­побічних ефектів. У дослід­жен­ні ATTR-ACT спостерігали побічні явища від легкого до помірного ступеня тяжкості [40].

У реальній практиці моніторинг безпеки не потрібний. Із цієї причини основним чинником для початку лікування є те, чи отримає пацієнт значну користь (клінічно значуща хвороба без конкуру­ючої супутньої патології, яка чинить вплив на виживаність) і чи таке лікування є доступним. Основною перешкодою є висока ціна препарату [75].

Серед інших перепон для ­призначення тафамідісу може бути брак даних щодо популяції пацієнтів, які отримають пози­тивний ефект лікування. Наявна невизначеність щодо ефективності тафамідісу на ранніх стадіях захворювання, ­наприклад безсимптомних генетичних носіїв без ­клінічно виразного АС або тих, хто має локальну екстракардіальну патологію, ­зокрема депо­зити амілоїду, що виявлені під час операції на зап’ястному каналі [74].

Деякі пацієнти на пізній стадії захворю­вання можуть не отримати позитивний ефект при застосуванні тафамідісу, ­власне, як ті, що були виключені з дослід­жен­ня ­ATTR-ACT, зокрема особи із СН IV ФК за NYHA та прогресуючою СН або похилого віку (>90 років), хоча призначення цій ­популяції хворих має ґрунтуватися на індивідуальному підході за ­спільного ­обговорення та прийняття відпо­відних ­рішень [40].

Інша стратегія, що охоплює фармако­логічне пригнічення експресії гена транс­тиретину за допомогою патисірану, продемонструвала багатообіцяючі результати щодо зменшення несприятливих наслідків ураження серця порівняно з плацебо у підгрупі пацієнтів із ATTRv-АС.

У рандомізованому контрольованому плацебо подвійному сліпому ­дослід­жен­ні було підтверджено, що у пацієнтів з АС застосування патисірану призводило до зменшення середньої товщини стінки ЛШ, глобальної поздовжньої деформації, рівня NT-proBNP та несприятливих серцевих наслідків порівняно з плацебо на ­18-му місяці спостереження. Це ­свідчило про те, що патисіран може ­зупинити або ­зумовити регрес серцевих проявів спадкового ATTR-амілоїдозу. Скоригована частота госпіталізацій із приводу серцевих причин і смерті з усіх причин становили 18,7 і 10,1 на 100 пацієнто-років у групах плацебо і патисірану відповідно (ВР 0,54; 95% ДІ 0,28‑1,01) [66].

У деяких ­випадках ­ATTR-АС виконують трансплантацію ­серця і печінки [30]. Нині ­досліджуються кілька нових сполук, ­зокрема агенти, що спрямовані на видалення аміло­їдних фібрил [25]. Також відбуваються клінічні випробу­вання із застосуванням специфічного моно­клонального антитіла PRX 004, що чинить вплив на розпад амілоїду [8].

Прогноз

Ураження серця погіршує прогноз паці­єнтів з амілоїдозом [75]. Нині запропоновано різні методи прогностичного оцінювання за AL-АС і ATTR-АС, однак фокус перемістився на ­багатопараметричне оцінювання, яке ґрунтується на визна­ченні біо­маркерів і стадії на їх основі. ­За прогностичною оцінкою стадій AL-амілої­дозу, запропонованою B. Lilleness et al. (параметри оцінювання: тропонін І>0,1 нг/мл і BNP>81 пг/мл), медіана вижи­ваності за ІІ стадії (один параметр) стано­вила 112,8 міс., ІІІ стадії (два параметри) – ​51,6 міс., ІІІb (два параметри і BNP >700 пг/мл) – ​12 міс. [36]. Відповідно до прогностичної оцінки стадій ATTRv-амілоїдозу і ATTRwt-амілоїдозу за J.D. Gillmore et al. (параметри оцінювання: розрахункова швидкість клубочкової фільтрації за формулою MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) <45 мл/хв/1,73 м2 і NT-proBNP >3000 пг/мл), медіана виживаності дорівнювала: І стадія (нуль параметрів) – ​69,2 міс., ІІ стадія (один параметр) – ​46,7 міс., ІІІ стадія (два параметри) – ​24,1 міс. [26].

J. Rubin et al. теж вивчали виживаність пацієнтів із АС залежно від стадії. Середня виживаність з АL-АС із тяжкою СН становила 4‑6 міс., а за ATTRwt-АС – ​2‑6 років без лікування. У разі АTTRv-АС медіана виживаності залежала від мутації та стадії й сягала 3‑12 років [59]. B.W. Sperry et al. зауважують, що пацієнти з AL-амілоїдозом з ураженням серця мають поганий прогноз; середня виживаність без лікування становила <6 міс. [67]. У положенні Робочої групи із захворювань міокарда та перикарда ЄТК (2021) щодо діагностики і ­лікування амілоїдозу серця зазначено, що медіана виживаності після встановлення діагнозу за AL-амілоїдозу становила 24 міс. (6 міс. за наявності СН при діагностиці та без ліку­вання), ATTRwt-амілоїдозі – ​57 міс., ATTRv-амілоїдозі – ​31 міс. (Val1422lle), 69 міс. (не-Val1422lle) [25]. A. Castano et al. підтвердили, що пацієнти з ATTR-амілої­дозом (особливо з ATTRwt-амілої­дозом) мали вищу медіану виживаності – ​24‑66  міс. порівняно з AL-амілоїдозом, але, попри ці дані, прогноз лишається ­несприятливим [16]. Крім того, підвищення рівнів NT-proBNP і тропо­ніну Т, а також ­збільшення ­позаклітинного об’єму за даними МРТ є сильними предикторами гіршої вижива­ності за AL-амілої­дозу [4].

Так, за консенсусом експертів ACC (2002) щодо комплексної мультидисцип­лінарної допомоги пацієнтам з АС кардіо­логи мають:

1) знати клінічні ознаки, які свідчать про діагноз АС;

2) визначити діагностичний алгоритм АС, зокрема скринінг моноклонального білка, сцинтиграфію кісток і/або генетичне тестування та/або біопсію;

3) уникати діагностичних помилок під час скринінгу моноклонального білка, сцинтиграфії кісток та біопсії;

4) призначити план лікування з особливою увагою до традиційних препаратів для лікування СН та порушення ритму серця;

5) розпізнавати позасерцеві ознаки та потребу у своєчасному зверненні до фахівців;

6) розуміти невирішені питання та майбутні напрями досліджень у цій галузі [76].

Висновки

Отже, діагностика та лікування АС кардинально змінилися за останній час. АС, який раніше вважався рідкісною пато­логією, нині діагностують частіше внаслі­док зростання захворюваності, застосування чітких діагностичних протоколів і досягнень у неінвазивній діагностиці, а також підвищення обізнаності лікарів.

Ця тема особливо актуальна для кардіо­логів, які щоденно використовують методи неінвазивної візуалізації серця і мають пам’ятати про це захворювання за щоденної практики. Зважаючи на системний харак­тер амілоїдозу, необхідна взаємодія між експертами різних спеціальностей, ­зокрема ­кардіологів, нефрологів, ­гематологів, невро­логів, радіо­логів, терапевтів та ін.

Двобічний карпальний тунельний синдром, стеноз поперекового відділу хребта або розрив сухожилля біцепса, які можуть спостерігатися за багато років до ура­ження серця, вважаються ранніми клінічними симптомами («червоними прапорцями») захворювання. Ураження серця за AL-амілої­дозу або ATTR-амілоїдозу є значущим предиктором несприятливих наслідків. Рання діагностика АС і вчасне скерування до експертного центру є важливими за цієї патології, оскільки своєчасне ефективне лікування покращує виживаність, ­зменшує симптоми захворювання, чинить ­знач­ний позитивний вплив на стан ­пацієнта, фізичну його функцію та якість життя.

Література

1. Aimo A., Merlo M., Porcari A., et al. Redefining the epidemiology of cardiac amyloidosis. A systematic review and meta-analysis of screening studies. Eur J Heart Fail. 2022 Dec;Vol. 24, № 12. Р. 2342‑2351. DOI: 10.1002/ejhf.2532.
2. Asif T., Araujo T., Singh V., Malhotra S. High prevalence of heart failure with reduced ejection fraction in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. J. Nucl. Cardiol. 2020. Vol. 27. P. 1044‑1046.
3. Bajwa F., O’Connor R., Ananthasubramaniam K. Epidemio­logy and clinical manifestations of cardiac amyloidosis. Heart Fail Rev. 2022 Sep. Vol. 27, № 5. Р. 1471‑1484.
4. Banypersad S.M., Fontana M., Maestrini V. et al. T1mapping and survival in systemic light-chain amyloi­dosis. EurHeart J. 2015. Vol. 36. Р. 244‑251.
5. Barge-Caballero G., Barge-Caballero E., López-Pérez M. et al. Cardiac amyloidosis: Description of a series of 143 cases. Med. Clin. 2022. Vol. 159. Р. 207‑213.
6. Baroni M., Nava S., Quattrocchi G. et al. Role of cardio­vascular magnetic resonance in suspected cardiac amyloidosis: Late gadolinium enhancement pattern as mortality predictor. Neth Heart J. 2018. Vol. 26, № 1. Р. 34‑40. DOI:10.1007/s12471‑017‑1046‑4/
7. Barros-Gomes S., Williams B., Nhola L.F. et al. Prognosis of light chain amyloidosis with preserved LVEF: Added value of 2D speckle-tracking ­echocardiography to the current prognostic staging system. JACC Cardio­vasc Imaging. 2017. Vol. 10, № 4. Р. 398‑407. DOI:10.1016/j.jcmg.2016. 04.008.
8. Benbrahim M., Norman K., Sanchorawala V. et al. A review of novel agents and clinical considerations in patients with ATTR cardiac amyloidosis. J Cardio­vasc Pharmacol. 2021. Vol. 77, № 5. Р. 544‑548. DOI:10.1097/FJC.0000000000001004.
9. Beneyto M., Cariou E., Brunel J. et al. Tip of the iceberg: A tertiary care centre retrospective study of left vent­ricular hypertrophy aetiologies. Open Heart. 2021. Vol. 8, № 1: e001462. DOI:10.1136/openhrt‑2020‑001462.
10. Bennani Smires Y., Victor G., Ribes D. et al. ­Pilot study for left ventricular imaging phenotype of patients over 65 years old with heart failure and preserved ejection fraction: the high prevalence of amyloid cardiomyo­pathy. Int J Cardiovasc Imaging. 2016 Sep. Vol. 32, № 9. Р. 1403‑1413. DOI: 10.1007/s10554‑016‑0915-z.
11. Benson M.D., Buxbaum J.N., Eisenberg D.S. et al. Amyloid nomenclature 2020: update and recommen-dations by the International Society of Amyloidosis(ISA) Nomenclature Committee. Amyloid. 2020. Vol. 27. Р. 217‑222.
12. Bhutani D., Leng S., Lentzsch S. Fibril-directed Therapies in Systemic Light Chain AL Amyloidosis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Sep. Vol. 19, № 9. Р. 555‑559. DOI: 10.1016/j.clml.2019.03.029.
13. Brenner D.A., Jain M., Pimentel D.R. et al. Human amyloidogenic light chains directly impair cardiomyocyte function through an increase in cellular oxidant stress. Circ Res. 2004. Vol. 94. Р. 1008‑1010.
14. Bruno M., Casta A., Burton A., Grodin J.L. Transthyretin amyloid cardiomyopathy in women: ­Frequency, characteristics, and diagnostic challenges. Heart Fail. Rev. 2021. Vol. 26. Р. 35‑45.
15. Caponetti A.G., Accietto A., Saturi G. et al. Screening approaches to cardiac amyloidosis in different clinical settings: Current practice and future perspectives. Front Cardiovasc Med. 2023 Mar 9. Vol. 10:1146725. DOI: 10.3389/fcvm.2023.1146725.
16. Castano A., Drachman B.M., Judge D., Maurer M.S. Natural history and therapyof TTR-cardiac amyloi­dosis: emerging disease-modifying therapies from organtransplantation to stabilizer and silencer drugs. Heart Fail Rev. 2015. Vol. 20. Р. 163‑178.
17. Castaсo A., Narotsky D.L., Hamid N. et al. ­Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis under­going transcatheter aortic valve replacement. Eur. Heart J. 2017. Vol. 38. Р. 2879‑2887.

Повний список літератури, який уміщує 76 джерел, знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (88) 2023 р.