Високі дозування карбапенемів у ВІТ: керуємося інструкцією чи фармакокінетикою/фармакодинамікою?

Стаття у форматі PDF

За матеріалами конференції

Антибактеріальні препарати є одними з найбільш застосовуваних у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Водночас проблема антибіотикорезистентності вийшла за межі суто медичної й має велике соціально-економічне значення, адже захворювання, спричинені резистентними штамами патогенів, мають більш тяжкий перебіг, збільшують тривалість перебування пацієнтів у стаціонарі, потребують застосування комбінованої антибіотикотерапії з викорис­танням резервних препаратів. Шляхи вирішення проблеми були розглянуті на Британо-Українському симпозіумі (БУС‑15) «Анестезіологія та інтенсивна терапія – ​сьогодення і перспективи розвитку» (до 100-річчя від дня народження А.І. Тріщинського), який відбувся у змішаному форматі 19-21 травня. Доповідь «Високі дозування карбапенемів у ВІТ: керуємося інструкцією чи фармакокінетикою/фармакодинамікою?» представив Максим Мико­лайович Пилипенко, кандидат медичних наук, доцент, завідувач відділення інтенсивної терапії та анестезіології № 2 ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова НАМН України». 

Ключові слова: антибіотикотерапія, антибіотикорезистентність, мінімальна інгібуюча концентрація, карбапенеми, меропенем, фармакокінетика, фармакодинаміка.

Антибіотикорезистентність – ​глобальна криза сучасності

Зважаючи на події в Україні, питання раціо­нальної антибіотикотерапії та боротьби з анти­біотикорезистентністю будуть актуальними як у теперішній час – ​надання медичної допомоги в зоні ведення бойових дій, так і в майбутньому – ​у боротьбі з наслідками тяжких травм і поранень. З року в рік Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) наголошує на поширеності антибіотикорезистентності на фоні необґрунтованого використання антибактеріальних препаратів.

Доповідач представив документ групи лідерів ВООЗ щодо резистентності до антимікробних засобів (The global leaders group host side event at UN General Assembly on Antimicrobial Resistance (AMR), World Health Organization, September 2022). Західні експерти провели обговорення та визначення основних кроків для вирішення проблеми антибіотикорезистентності із главами урядів європейських країн та відповідними державними установами.

Як зазначили у ВООЗ, резистентність до антибактеріальних препаратів є глобальною загрозою, яка спричиняє майже 5 млн смертей на рік, водночас непропорційно впливаючи на країни з низьким і середнім рівнем доходу. Анти­біотикорезистентність визнана глобальною кризою, а запобігання та контроль інфекцій – ​ключовими засобами для її подолання. Основні принципи роботи державних медичних структур були визначені до 2024 року. Крім медичної сфери у програмі подолання анти­біотикорезистентності беруть участь Продовольча та сільськогосподарська організація ООН (Food and Agriculture Organization of the United Nations – ​FAO), Програма ООН із навколишнього середовища (United Nations Environment Program – ​UNEP), Всесвітня організація охорони здоров’я тварин (World Organization for Animal Health – ​WOAH). Глобальна група лідерів закликає всіх глав урядів та держав розвивати цей політичний імпульс і продовжувати терміново й невідкладно займатися боротьбою з антибіотикорезистентністю в усіх секторах.

Резистентність до антимікробних засобів – ​суперсила сучасних мікроорганізмів

На сьогодні визначають багато факторів набуття мікроорганізмами резистентності до анти­мікробних препаратів. Спікер представив клінічні дослідження, у яких вивчали набуття резистентності бактерій до колістину. Деякі грамнегативні бактерії є внутрішньо стійкими до активності колістину, наприклад Neisseria meningitidis, Burkholderia та Proteus mirabilis. Більшість виявлених випадків резистентності до колістину зазвичай зумовлені видозміненням ліпіду А поверхні клітинної мембрани, що зменшує або унеможливлює ранню взаємодію клітинної стінки з колістином. Модифікація мембрани відбувається шляхом додавання до ліпіду А катіонного фосфоетаноламіну (pEtN) або 4-аміно-L-­арабінози, що призводить до зменшення негативного заряду на поверхні бактерій. Таким чином електростатична взаємодія між полікатіонним колістином і ліпополісахаридом мембрани бактерій припиняється.

Даний приклад демонструє лише один механізм набуття стійкості мікроорганізмами, проте подібні мутації синтезу ліпіду А переносяться плазмідами й здатні сприяти розповсюдженню цієї властивості серед бактерій. Плазмідні гени викликають значний інтерес у науковців, оскільки сприяють поширенню резистентності до колістину в інших патогенних бактерій (Firdoos A.G. et al., 2021).

Доповідач навів алгоритм дій клініцистів при виявленні у ВІТ резистентного мікроорганізму на прикладі Pseudomonas aeruginosa. Ця бактерія є умовно-патогенною й уражає пацієнтів з ослабленим імунітетом, вона є головною причиною захворюваності та смертності у пацієнтів із муковісцидозом і один із найбільш поширених представників нозокоміальних інфекцій. Захворювання, спричинені штамами P. aeruginosa, можуть бути небезпечними для життя людини, адже ця бактерія має низку механізмів адаптації, виживання та стійкості до багатьох класів антибіотиків. Тому у провідних закордонних лікарнях, за появи у відділенні антибіотикорезистентної P. aeruginosa, її властивості визначають максимально точно: тип антибіотикорезистентності за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, вид β-лактамаз, наявність ефлюксних насосів (efflux pumps), які дозволяють мікроорганізмам регулювати своє внутрішнє середовище, видаляючи токсичні речовини, включаючи антибактеріальні препарати, метаболіти та сигнальні молекули, або інших мутацій та переважання певного типу резистентності в межах одного виду бактерій. Це значно допомагає підвищити ефективність роботи клініцистів та ефективність терапії (Moradali M.F. et al., 2017).

Карбапенеми – ​порятунок у критичних ситуаціях

Серед антибактеріальних препаратів найбільш застосовуваним при лікуванні резистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, є карбапенеми, зокрема меропенем, представлений на фармацевтичному ринку препаратом Мепенам компанії ­«Артеріум», який володіє високим профілем ефективності й безпеки. Утім як зберегти ефективність меропенему щодо інфекцій, спричинених резистентними грамнегативними бактеріями у ВІТ?

Доповідач зазначив, що на сьогодні мікроорганізми з проміжним патерном резистентності зустрічаються все менше, натомість зростає мульти- і полірезистентність. ­Меропенем у комбінації з іншими антибактеріальними препаратами показав значущу ефективність у лікуванні інфекцій, спричинених резистентними штамами Klebsiella pneumoniae у трьох вагомих клінічних дослідженнях (Lee G.C. et al., 2012; Daikos G.L. et al., 2014; Tzouvelekis L.S. et al., 2014). При порівнянні ефективності ­цефтазидиму/авібактаму та меропенему в ліку­ванні резистентних грамнегативних бактерій у критично тяжких пацієнтів було отримано рівнозначні результати (Kollef M.H. et al., 2022).

Спікер зазначив, що у своїй ­клінічній практиці майже відмовився від призначення фторхінолонів, посилаючись на результати дослідження E.l. Kritsotakis et al. (2012), які показали, що тривале лікування β-лактамами і фторхінолонами підвищує ризик селекції K. pneumoniae, що продукує карбапенемази широкого спектра ESBL-CRKP, підвищуючи стійкість мікроорганізмів. Вибір на користь карбапенемів зумовлений результатами клінічно значущих оглядів: 30-денна летальність була суттєво нижчою при застосуванні меропенему порівняно з піперациліном/тазобактамом при лікуванні інфекцій, спричинених цефтріаксон-резистентними Escherichia coli і K. pneumoniae (Patrick N. et al., 2017).

Керуємося інструкцією чи фармакокінетикою/фармакодинамікою?

Спікер наголосив, що вагомою причиною неефективності терапії, розвитку резистентності до карбапенемів у ВІТ є недостатнє дозування препарату. Клінічні дослідження високих доз карбапенемів у критично тяжких пацієнтів із сепсисом та септичним шоком показали, що при середньому ступені тяжкості можна використовувати рекомендовані дози препарату, а у випадку септичного шоку – ​високі дози меропенему продемонстрували ефективність та дієвість за наявності резистентної флори (Lertwattanachai T. et al., 2020).

Таким чином, призначаючи антибактеріальні засоби, слід орієнтуватися на фармакокінетику й фармакодинаміку препарату. У значної кількості критично тяжких пацієнтів відмічається недостатнє дозування меропенему. Для покращення ефективності терапії та вибору оптимальних доз необхідно визначати мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК, найменша концентрація антибактеріального препарату, що запобігає росту мікроорганізмів) та функцію нирок (рівень креатиніну й розрахунок його кліренсу), а також використовувати спеціальні калькулятори. Було показано, що різниця між піковою (наприкінці 30-хвилинної інфузії) і міні­мальною (через 8 год) концентраціями є 5-100 кратною й передусім залежить від кліренсу креатиніну. При 30-хвилинній інфузії МІК >50% було досягнуто лише у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю і не досягнуто за помірної та нормальної функції нирок. МІК 100% було досягнуто лише у половини пацієнтів із нирковою недостатністю середньої тяжкості й не досягнуто за помірної та нормальної функції нирок (Ehmann L. et al., 2017). Отже, 30-­хвилинна інфузія меро­пенему виявляється недостатньою і призводить до швидкого зниження піку дії препарату з наступною селекцією резистентних штамів. Тому для цього антибіотика, стабільність дії якого досягає 4 год, безперервна інфузія протягом 2 год є оптимальною.

Зниження концентрації альбуміну у крові також призводить до зниження активності препарату та його зв’язування.

Проблема антибіотикорезистентності є надзвичайно актуальною також при лікуванні гнійно-септичних ускладнень внаслідок вогнепальних уражень, зокрема при черепно-мозкових пораненнях (ЧМП), про що Максим Микола­йович доповідав під час попередніх ­науково-практичних семінарів («Хірургія. Травматологія. Ортопедія. Інтенсивна терапія», № 4, 2022). Лікування таких ускладнень характеризується певними особливостями (Сірко А.Г. та ­співавт., 2019), основними з яких є: безперервний (щоденний або кожні 2-3 доби) бактеріо­логічний моніторинг (Мальцева Л.О., 2012-2014), призначення комбінованої антибіотикотерапії (поєднання препаратів із різними механізмами дії) з урахуванням рівня прокальцитоніну – рівень <0,5 нг/мл є сигналом для припинення антибіотикотерапії (Carr J., 2015). Також вкрай важливо враховувати наявність підвищеного кліренсу антибактеріального препарату, зумовленого гіперволемією, гіпергідратацією, збільшенням ниркового кровотоку. У такому випадку антибіотик слід призначати у максимальних рекомендованих дозах шляхом подов­женої інфузії.

Доповідач зазначив, що усунення збудника інфекції нерідко супроводжується виникненням суперінфекції за рахунок ESKAPE-флори (Karam G., 2016). Оскільки більшість ESKAPE-патогенів є грамнегативними, перевагу слід віддавати потужним антибіотикам, що діють на цей тип флори. Зокрема, для системної антибіотикотерапії післяопераційних нейрохірургічних ускладнень застосовують меропенем 1 г в/в, протягом 2 год, 6 разів на добу.

Призначення конкретної схеми ліку­вання інфекційних ускладнень ЧМП має ґрунтуватися на виборі антибіотиків, найбільш доцільних як за спектром дії, так і за здатністю долати гематоен­цефалічний бар’єр (ГЕБ), що у ряді випадків досягається збільшенням їх дозування. Так, відповідно до результатів дослідження R. Nau et al. (2010), найкращу проникність через ГЕБ має лінезолід. Це антибактеріальний препарат класу оксазолідинонів, активний проти резистентних грампозитивних бактерій, який легко проникає у спинномозкову рідину із співвідношенням AUCCSF/AUCS, близьким до 1, що є максимальним значенням порівняно з рядом інших антибіотиків, які застосовувалися при інфекціях центральної нервової системи  (Beer R. et al., 2007). До того ­лінезолід ефективний стосовно більшості ванкоміцин-резистентних грампозитивних бактеріальних інфекцій.

Показаннями до призначення лінезоліду є інфекції, викликані грампозитивними бактеріями, у т. ч. метицилін-­резистентним Staphylococcus aureus й бактеріями роду Enterococcus. Незважаючи на високу проникність лінезоліду через ГЕБ, у дуже тяжких пацієнтів його дозу можна підвищувати (Luque S. et al., 2014). Меропенем також проникає через ГЕБ (у достатній кількості, якщо ГЕБ не пошкоджений, й у значній кількості – якщо ГЕБ пошкоджений), не викликаючи при цьому неврологічних ускладнень. Доза меропенему при менінгіті становить не менше 6 г/добу.

Спікер зазначив, що у сучасних працях акцент робиться на тому, що в майбутньому при виборі антибактеріальних препаратів до уваги братимуть вираженість запального процесу в кожного пацієнта, МІК препарату, особливості функціонування видільної системи, які об’єднають у певну систему й будуть визначати необхідні дози антибіотиків в ­індивідуальному порядку.

У разі коли немає описаної взаємодії ліків, для кожного антибіотика існує власна зона затримки росту мікроорганізмів. Знаючи ці зони, можна обчислити три МІК препарату, визначити об’єм пере­розподілу в пацієнта й на основі цих даних розрахувати дозу й кратність інфузії.

Серед важливих шляхів поліпшення анти­біотикотерапії резистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, визначають впровадження спеціальності й посади клінічного мікробіо­лога, а також проведення практичних тренінгів за відповідними темами:

• визначення та інтерпретації МІК;
• перерахунок МІК у зоні затримки росту;
• визначення об’єму перерозподілу антибіо­тикотерапії;
• визначення кліренсу антибіотиків відповідно до стану функції нирок (рівень креатиніну та розрахунок його кліренсу);
• оцінка стану печінки;
• розрахунок доз і тривалості антибіо­тикотерапії.

Крім того, вкрай важливою є вчасна деескалація антибіотикотерапії.

Автор доповіді також розкрив питання доцільності монотерапії колістином у критично хворих пацієнтів при інфекціях, викликаних грамнегативними мультирезистентними збудниками, чутливими лише до колістину. Ситуація із забезпеченням медичними препаратами під час воєнних дій, отримання колістину у вигляді допомоги іноземних партнерів на фоні численних випадків вищезазначених інфекцій призвели до його надмірно широкого використання. Натомість виснаження запасів препарату супроводжувалося його раптовою відміною у багатьох хворих. Серія клінічних досліджень показала, що довготривала монотерапія колістином рідко призводила до мікробіологічної ерадикації збудника. А от власний клінічний досвід продемонстрував, що раптова відміна колістину не призводила до суттєвого погіршення стану в більшості пацієнтів і значного прогресування симптомів нозокоміальних інфекцій. За висновками досліджень, колістин показав позитивні результати лише у критично тяжких хворих й у високих дозах (Jacob I. et al., 2020).

Отже, у більшості пацієнтів, що перебувають у критичному стані, збільшується як об’єм перерозподілу антибіотиків, так і їхній нир­ковий кліренс. При використанні карбапенемів у таких пацієнтів необхідне:

• застосування початкової навантажувальної дози препарату, особливо при септичному шоці;
• проведення постійної інфузії з урахуванням стабільності препарату (меропенем – 2 год);
• збільшення добової дози згідно з показниками фармакокінетики.

У більшості пацієнтів, які мають проміжну чутливість до карбапенемів (МІК 4-8 мг/л), добову дозу препарату слід збільшувати з урахуванням маси тіла та фармакокінетики, що може поліпшити результати терапії.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (55), 2023 р.