Сучасні підходи до вирішення проблеми антибіотикорезистентності

У листопаді відбувся VI міжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP!, під час проведення якого висвітлювалися останні досягнення в боротьбі з антимікробною резистентністю. В заході взяли участь фахівці з різних галузей вітчизняної медицини.

Перший заступник міністра охорони здоров’я України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету (НМУ) ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Олександрович Дубров та асистент кафедри Максим Володимирович ­Денисюк представили спільну доповідь «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів із лікувальною та профілактичною метою».

– Від ⅔ до ¾ нозокоміальних інфекційних ускладнень – ​грамнегативна флора. Існують певні фактори ризику виникнення резистентної грамнегативної інфекції, як-от наявність коморбідної патології, імуносупресія, нейтропенія, нещодавно перенесене хірургічне втручання (1 міс), вік >70 років. Імовірність резистентності підвищують нещодавнє використання карбапенемів/фторхінолонів (ФХ) протягом 3 міс, 2 шпиталізації упродовж 12 міс, ризик колонізації CRE (відділення анестезіології та інтенсивної терапії, подорожі до ендемічних районів / регіонів), часте вживання антибактеріальних препаратів для лікування коморбідних станів (хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет тощо), використання інвазивних пристроїв (катетери, штучна вентиляція легень тощо). До факторів тяжкості грамнегативної інфекції належать бактеріємія, сепсис/шок, відсутність покращення протягом 24-48 год у разі бактеріємії.

Згідно зі Стандартом медичної допомоги «Раціо­нальне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою», затвердженим наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України № 1513 від 23.08.2023 року, лікування антибактеріальними лікарськими засобами для системного застосування слід розпочинати лише у випадку наявної у пацієнта лабораторно підтвердженої або з високою імовірністю підозрюваної бактеріальної інфекції. У закладах охорони здоров’я, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, керівник закладу організовує цілодобовий доступ до забору зразків біологічного матеріалу, тимчасового зберігання до надсилання до мікробіологічної лабораторії та отримання результатів мікробіологічних досліджень. Вибір емпіричного режиму антибіотикотерапії (АБТ) має ураховувати типи / групи пацієнтів з інфекційними захворюваннями та ризик наявності множинної резистентності (додаток 1 до Стандарту). Призначення антибактеріальних препаратів для системного застосування з метою лікування інфекційних хвороб, зумовлених вірусами, грибами чи паразитами, заборонено. Персистенція бактерій у кількості 102-103 КУО/мл у нестерильному локусі чи виділення з нестерильного локусу нового мікроорганізму без клінічних симптомів інфекційного захворювання в пацієнта не може бути обґрунтуванням для початку, продовження або корекції АБТ.

Обґрунтування призначення АБТ має містити:

1) встановлене / з високою імовірністю підозрюване захворювання бактеріальної етіології та критерії, які враховувалися для призначення АБТ;

2) назву антибактеріального препарату (зазначається у формі МНН);

3) дозу, лікарську форму, кратність та шлях введення антибактеріального препарату;

4) передбачувану тривалість АБТ;

5) дату наступного перегляду та/або припинення призначеної АБТ (через 48-72 год).

При сепсисі / септичному шоці АБТ необхідно розпочинати в межах 1-ї год після встановлення діагнозу.

Комбінована емпірична АБТ показана в таких випадках:

1) за умови, що один із імовірних бактеріальних інфекційних агентів може бути стійким до одного антибактеріального препарату, а також якщо такий інфекційний агент невідомий;

2) змішані аеробно-анаеробні інфекційні хвороби (абдомінальні інфекції або інфекції органів малого таза), за яких необхідно додати метронідазол.

Емпіричне призначення кількох антибактеріальних препаратів із лікувальною метою слід упродовж 72 год замінити одним антибактеріальним препаратом після отримання даних щодо визначеного етіологічного збудника (провести деескалацію).

Шляхи введення антибактеріальних препаратів – ​пероральний, внутрішньовенний, внутрішньокістковий та інгаляційний. Такі шляхи введення, як інтраартеріальний, ендолімфатичний, внутрішньочеревний, внутрішньом’язовий та безпосередньо в рану, не мають доведених переваг, тому їхнє застосування заборонено.

Припинення АБТ необхідно розглянути після досягнення пацієнтом таких критеріїв:

1) зниження температури тіла (≤37,5 °C протягом 24-48 год без використання антипіретиків);

2) зникнення та/або значне ослаблення проявів основних клінічних симптомів / синдромів інфекційної хвороби;

3) тенденція до нормалізації або нормалізація основних лабораторних показників (наприклад, зниження лейкоцитозу, нейтрофільозу, зменшення зрушення лейкоцитарної формули ліворуч, нормалізація чи зниження на >80% рівня прокальцитоніну);

4) ерадикація бактерії з крові / інших стерильних локусів або зменшення їхньої кількості в нестерильному локусі (наприклад, аспірат із трахеї, матеріал із рани, сечі);

5) відсутність ознак поліорганної недостатності, пов’язаної з інфекційною хворобою.

Терапію протигрибковими лікарськими засобами для системного застосування слід призначати винятково за наявності в пацієнта лабораторно підтвердженої / обґрунтовано підозрюваної грибкової інфекції.

В закладах охорони здоров’я, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, лікуючий лікар повинен мати цілодобову можливість для збору зразків біологічного матеріалу, надсилання до мікробіологічної лабораторії та отримання результатів мікробіологічних досліджень.

Виявлення в пацієнта без ознак інфекційного запалення штамів грибів-коменсалів (за результатами мікробіологічного дослідження) не є показанням для призначення антифунгальних засобів і заборонено, за винятком грибів, які підлягають обов’язковій ерадикації, визначених галузевими стандартами медичної допомоги.

Шлях введення антифунгальних лікарських засобів слід обирати так, аби досягти фунгіцидних концентрацій у тканинах вогнища грибкової інфекції.

До чинників ризику розвитку інвазивного кандидозу в пацієнта (не є показанням до призначення антифунгальної, у т. ч. профілактичної, терапії) належать попереднє виявлення грибкової колонізації; призначення раніше антибактеріального препарату широкого спектра дії; наявність внутрішньосудинних пристроїв (наприклад, катетери, датчики, порти); парентеральне харчування; проведення гемодіалізу; хронічна ниркова недостатність (ШКФ <30 мл/хв); цукровий діабет у стадії декомпенсації; панкреонекроз тощо.

За наявності в анамнезі хворого тяжкої реакції гіперчутливості негайного чи сповільненого типу на введення пеніциліну необхідно уникати призначення пеніцилінів / цефалоспоринів; варто розглянути доцільність призначення не β-лактамних антибактеріальних препаратів, азтреонаму або карбапенемів.

Член-кореспондент Національної академії медичних наук (НАМН) України, професор кафедри хірургії, анестезіології та ІT Інституту післядипломної освіти НМУ ім. О. О. Богомольця, доктор медичних наук Юрій Леонідович Кучин свій виступ присвятив менеджменту антибіотиків в інтенсивній терапії з фокусом на оптимізацію призначення.

– Антимікробна резистентність є глобальною проб­лемою; вона сприяє негативним клінічним результатам, збільшенню тривалості перебування в лікарні, вищій частоті захворюваності та смертності, збільшенню витрат на госпіталізацію.

Щорічна смертність, пов’язана з антибіотикорезистентністю, складає 33 тис. смертей на рік в Європі і до 1,2 млн у світі, при цьому ⅓ призначень АБТ y відділеннях інтенсивної терапії є необґрунтованою (Mokrani D. et al., 2023).

У відділенні інтенсивної терапії найпоширенішими є патогени з полірезистентністю. Сьогодні K. pneumoniае резистентна до колістину та карбапенемів.

Для зменшення початкового емпіричного призначення антибіотиків допускається відтермінування призначення АБТ за підозри на сепсис, якщо не верифіковано джерело інфекції та немає потреби у вазопресорах (Surviving Sepsis Campaign, 2021). Прокальцитонін має обмежену користь за початку антимікробної терапії (за винятком нетяжкої респіраторної інфекції), оскільки він не є високоспецифічним при диференціації інфекційного та неінфекційного запального синдрому в пацієнтів відділення інтенсивної терапії.

Розумним підходом при веденні пацієнтів із підозрою на сепсис без шоку та очевидної інфекції може бути очікування остаточних доказів інфекції. Першим кроком є виявлення джерела інфекції шляхом проведення клінічної оцінки, візуалізації, мікробіологічного дослідження. Виявлення джерела – ​привід для початку АБТ. Якщо джерело відсутнє, слід виконати КТ усього тіла. За виявлення потенційного джерела без ознак шоку призначається монотерапія протягом 3-4 год. Якщо джерело не виявлено, АБТ не призначається; слід продовжити диференційну діагностику (Mokrani  D. et al., 2023).

Препаратами першої лінії емпіричної АБТ є β-лактами без антисиньогнійної активності (виняток – ​пацієнти із факторами ризику MDR). Цефалоспорини ІІІ покоління – ​препарати вибору (цефтріаксон – ​виняток в Україні через значне поширення резистентності). Важливо дотримуватися карбапенем-зберігальної стратегії. З метою ранньої деескалації АБТ використовуються хромогенні тести для виявлення ESBL.

Більшість штамів ESBL залишаються чутливими до аміноглікозидів, тому комбінація β-лактам + аміноглікозид є ефективною. Додавання аміноглікозиду до карбапенему чи піперациліну/тазобактаму зумовило підвищення рівня ефективності емпіричного лікування до 94,2 i 91,4% (порівняно із 89,7 та 79,6% при застосуванні монотерапії).

Проте комбінована терапія не розширює спектра чутливості збудників, а більша ефективність емпіричної АБТ спричиняє покращення виживання лише в пацієнтів із шоком. У дослідженні, в якому брали участь хворі з тяжким сепсисом, комбінація меропенему та моксифлоксацину не перевершувала монотерапію меропенемом.

Рекомендовано використовувати комбіновану терапію в емпіричному лікуванні пацієнтів відділень інтенсивної терапії з інфекцією та шоком, щоб збільшити ймовірність охоплення патогенів, відповідальних за інфекцію. В цих випадках, за винятком позалікарняної пневмонії, для якої рекомендовано β-лактам і макроліди чи ФХ, найкращою комбінацією, імовірно, є β-лактам та аміноглікозид.

Немає чіткої переваги комбінованої терапії порівняно з монотерапією в лікуванні інфекцій, спричинених грамнегативними паличками (ГНП), навіть при неферментувальних ГНП. Пролонгована комбінована терапія не покращує прогнозу пацієнтів порівняно з монотерапією. У хворих з інфекцією кровотоку, спричиненою P. aeruginosa, кілька досліджень не виявили позитивного ефекту комбінованої терапії порівняно з монотерапією (в разі адекватного початкового лікування). Комбінована АБТ не запобігає виникненню резистентності.

Отже, комбінована терапія рекомендована лише для емпіричного лікування підозрюваного чи підтвердженого септичного шоку в пацієнтів відділення інтенсивної терапії. Для остаточного лікування монотерапію слід застосовувати вже на 2-3-й день антимікробної терапії (згідно з даними посівів). Комбінована терапія допустима для пацієнтів із підтвердженою інфекцією, спричиненою збудниками, які складно піддаються лікуванню (CRE або MDR S. maltophilia).

Першим кроком деескалації АБТ у пацієнтів відділення інтенсивної терапії є припинення прийому антибіотиків за відсутності інфекції. Звуження спектра від карбапенему до іншого β-лактаму чи ФХ здійснюється лише в 14,9% випадків. Деескалація є безпечною і не збільшує летальності. Тривалість АБТ за деескалації є довшою, але частота успіху не відрізняється. Звуження антимікробного спектра не асоціюється зі зменшенням виникнення бактеріальної резистентності.

Президент ГО «Українська асоціація за доцільне використання антибіотиків» (м. Харків), доктор медичних наук, професор Ігор Геннадійович Березняков мав слово з доповіддю «Застосування антибіотиків у хворих на хронічні захворювання печінки».

– В пацієнтів із некомпенсованим цирозом печінки (ЦП) захворюваність на інфекції є у 5 разів вищою, ніж у загальній популяції. Найпоширенішими типами інфекцій є спонтанний перитоніт, інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія.

Значна частка ліків (у т. ч. антибіотиків) мобілізується в печінці. Метаболізм ліків у печінці розподіляється на 2 фази: І фаза – ​здебільшого окислення, редукція, гідроліз; ІІ фаза – ​реакції поєднання з ендогенними речовинами (глюкуроновою кислотою, сульфатом, гліцином). Обидві фази значною мірою залежать від 2 факторів – ​кровотоку в печінці та метаболічної здатності печінки. Для виникнення потреби в корекції дози ліків метаболічна здатність печінки має зменшитися на >90% (Zoratti C. et al., 2022).

Можливі патофізіологічні зміни в розподіленні ліків у хворих на ЦП включають зменшення печінкового кровотоку, гіпоальбумінемію (ГА), асцит, набряк кишечнику, зниження активності цитохрому, портальну гастропатію тощо. Наслідками ГА є зменшення зв’язування з білками, отже, підвищення вмісту в плазмі вільних ліків (Amarapurkar D. N., 2011).

При ГА вміст альбуміну в сироватці становить <35 г/л (клінічно значима ГА: вміст альбуміну складає <25 г/л). Причинами ГА в хворих на ЦП є порушення синтезу альбуміну в гепатоцитах, підвищена затримка натрію і води, підвищений транскапілярний вихід. Лише не зв’язана з альбуміном фракція медикаменту здатна чинити фармакологічну дію, може розподілятися в тканини організму, доступна для виведення із судинного простору (Ulldemolins et al., 2011).

Слід зауважити, що дані стосовно відхилень фармакокінетичних (ФК) і фармакодинамічних (ФД) параметрів антибіотиків при захворюваннях печінки отримані зазвичай у незначної кількості пацієнтів і не можуть розповсюджуватися на всіх хворих із різними ступенями ушкодження печінки. Зміни ФК/ФД параметрів можуть мати різне значення залежно від властивостей ліків, шляху введення, етіології, тяжкості ураження печінки (Büdingen F. V. et al. 2014).

Багато рекомендацій щодо вибору та дозування ліків у хворих на ЦП є недостатньо специфічними і навіть суперечливими. В характеристиці медикаментів із боку виробників замість терміна «ЦП» зазвичай використовують терміни «ушкодження / захворювання / дисфункція печінки». Лише незначна кількість рекомендацій стосується дозування ліків залежно від ступеня тяжкості ЦП.

При захворюваннях печінки слід уникати використання (або застосовувати з обережністю) азитроміцину, амоксициліну/клавуланату, доксицикліну, метронідазолу, кліндаміцину, триметоприму/сульфаметоксазолу, цефтріаксону.

Також важливо пам’ятати, що станом на сьогодні жоден із наявних на ринку класів антибіотиків не слід розглядати як небезпечний для використання в хворих на ЦП.

За обмежених рекомендацій рішення щодо корекції доз антибіотиків у хворих з ураженнями печінки залишається на розсуд лікаря.

Член-кореспондент НАМН України, експерт МОЗ України, доктор медичних наук, професор Галина Володимирівна Бекетова виступила з доповіддю «Інтерферони з позиції доказової медицини: можливості використання в профілактиці та лікуванні респіраторних захворювань».

– В експерименті, проведеному в 1957 році А. Isaacs i J. Lindenmann, було виявлено пригнічення росту живого вірусу грипу в хоріоалантоїсних оболонках курячого ембріона за допомогою інактивованого теплом вірусу грипу. Цей противірусний фактор назвали інтерфероном (IFN).

IFN – ​це група сигнальних білків (цитокінів) із молекулярною масою 15-70 кД, що здійснюють зв’язок між клітинами для реалізації захисних механізмів імунної системи проти експресії стороннього генетичного матеріалу. Вони синтезуються і вивільняються клітинами, інфікованими вірусами, змушуючи сусідні клітини посилювати свій противірусний захист. Залежно від типу рецептора, через який людські IFN передають сигнали, вони класифікуються на 3 типи.

Здорова людина має дуже низьку концентрацію IFN у сироватці крові. Різке підвищення інтерферонів у крові спостерігається за розвитку інфекційного процесу, а також після стимуляції мітогенами чи антигенами. Поява IFN у сироватці крові – ​маркер активації однієї з перших ліній захисту, спрямованих проти внутрішньоклітинних інфекційних агентів (насамперед вірусів).

Інфікована вірусом клітина вивільняє вірусні частинки, які заражають сусідні клітини, але вона може і захистити сусідні клітини від зараження вірусом, вивільняючи інтерферони.

У відповідь на інтерферон клітини синтезують фермент протеїнкіназу R (PKR), що фосфорилює elF‑2 тa утворює неактивний комплекс із білком eIF2B, зменшуючи синтез білка в клітині. Інший клітинний фермент (РНК‑аза L), індукований інтерфероном, руйнує РНК у клітинах, щоб ще більше зменшити синтез білка, а також порушити реплікацію вірусу. Крім того, IFN індукують синтез сотень інших білків (інтерферон-стимульованих генів), які також відіграють важливу роль у боротьбі з вірусами. Водночас вони обмежують поширення вірусу шляхом збільшення активності р53, запускаючи процес апоптозу.

Під регулювальним впливом IFN знаходиться транс­крипція >1000 інтерферон-стимульованих генів, що впливають на різні ланки циклу реплікації вірусу в інфікованих клітинах та обмежують її, забезпечують «антивірусний статус» неінфікованих клітин (запобігають поширенню вірусу).

IFN активують NK‑клітини, що розпізнають інфіковані вірусом клітини, які не мають молекул МНС-І, а також запускають процес апоптозу, отже, формується бар’єр із неінфікованих клітин навколо вогнища інфекції, що обмежує її розповсюдження.

Деякі віруси уникають противірусної дії інтерферонів через мутацію гена та білка (вірус грипу H5N1; має стійкість до інтерферону й інших противірусних цитокінів через зміну однієї амінокислоти в його неструктурному білку 1 – ​NS1).

Багато вірусів обходять відповідь IFN, блокуючи сигнальні події, що відбуваються після того, як цитокін зв’язується з його рецептором, запобігаючи подальшому синтезу IFN і пригнічуючи функції білків, індукованих IFN (вірус японського енцефаліту, вірус Денге типу 2, цитомегаловірус, HHV8, EBV, поліомавірус, вірус папіломи людини, вірус коров’ячої віспи, реовірус, SARS-CoV‑2).

Коронавіруси уникають вродженого імунітету в перші 10 днів інфекції. На ранніх стадіях інфекції SARS-CoV‑2 індукує дуже низьку реакцію на IFN-I, а також обмежує відповідь на IFN-III.

Зменшення з віком кількості плазмоцитоїдних дендритних клітин, які є значними продуцентами IFN, пов’язане зі збільшенням тяжкості COVID‑19. 10% пацієнтів із небезпечною для життя СOVID‑19 мають автоантитіла проти IFN I типу.

Відтермінована відповідь IFN-I сприяє формуванню цитокінового шторму, що спостерігається на пізніх стадіях COVID‑19. Застосування IFN-I до чи на дуже ранніх стадіях вірусної інфекції може бути захисним.

SARS-CoV‑2 не лише перешкоджає синтезу, а й функціонуванню IFN, що спричиняє зниження рівня нейтралізувальних антитіл. IFN α2b відновлює імунну відповідь, знижує вірулентність вірусу. IFN зв’язується з рецепторами на поверхні клітин, індукує сигнальний шлях JАKЅTАТ, посилює експресію генів, які відповідають за продукцію антивірусного ферменту рибонуклеази та інших хемокінів, інгібує реплікацію вірусу.

Найбільшим доказом противірусної дії IFN α2b проти інфекції SARS-CoV‑2 є зниження титру вірусу в декілька тисяч разів in vitro. Наразі IFN α2b активно вивчається в клінічних дослідженнях як перепрофільований препарат (з доданою цінністю).

Отже, 60 років різнопланових досліджень продемонстрували захисну роль IFN I типу як на культурах клітин і моделях тварин, так і в людей. На сьогодні потрібне подальше вивчення ефекторних механізмів окремих інтерферон-стимульованих генів у складних сигнальних мережах при вірусних захворюваннях людини, щоб розробити конкретніші та ефективніші терапевтичні стратегії.

Доцент кафедри педіатрії, імунології, інфекційних та рідкісних захворювань Міжнародного європейського університету, голова Національної технічної групи експертів з імунопрофілактики, кандидат медичних наук Федір Іванович Лапій озвучив власні міркування щодо дискусії про антибіотикорезистентність та вакцинацію.

– Одна із причин нижчої резистентності до вакцин (як порівняти з антибіотиками) полягає у тому, що антибіотики зазвичай призначають після того, як інфекція вже розвинулася, тобто коли популяція патогенів в організмі вже є значною та генетично різноманітною, може містити мутантів, здатних протистояти дії препарату. З іншого боку, більшість вакцин вводять до інфікування, а також обмежують реплікацію, що мінімізує еволюційні можливості збудників.

Прогнозування результату вакцинації потребує знання того, що саме стимулює відбір стійких до ліків бактеріальних патогенів і що підтримує циркуляцію як чутливих до антибіотиків, так і стійких до них штамів бактерій. Щоб відповісти на це запитання, використали математичне моделювання та дані 2007 року щодо споживання пеніциліну і нечутливості до нього інвазивних ізолятів S. pneumoniae із 27 європейських країн. Моделювання продемонструвало, що частоту резистентності до пеніциліну в S. pneumoniae можна пояснити різноманіттям у застосуванні антибіотиків, спадковою різноманітністю тривалості носійства пневмокока чи залежною від частоти селекцією, спричиненими конкуренцією всередині господаря між стійкими до антибіотиків, антибіотиками й чутливими штамами S. pneumoniae. Було виявлено, що відносна сила та спрямованість конкуренції між резистентними та чутливими до ліків штамами пневмококів є найважливішим фактором, що визначає, чи сприятиме вакцинація, гальмуватиме або мало впливатиме на еволюцію стійкості до антибіотиків. Також показано, що відмінності в передачі патогенів у різних країнах суттєво змінили прогнозований вплив вакцинації, підкреслюючи, що політика боротьби з резистентністю до антибіотиків за допомогою вакцин має бути адаптована до конкретного збудника та умов.

Вакцинація – ​важливий засіб для зменшення поширення та тягаря захворювання широко поширеним бактеріальним збудником S. pneumoniae. Однак сучасні вакцини спрямовані лише на частку серотипів пневмококів, а невакцинальні типи часто залишаються непоширеними після початку вакцинації. У деяких випадках невакцинальні серотипи демонструють тривожне збільшення частоти стійкості до антибіотиків після того, як населення було вакциновано РСѴ7 або РСѴ13; причина цього незрозуміла. Використання математичного моделювання надає можливість показати, що усунення конкуренції з вакцинними серотипами може спричинити зростання стійкості до антибіотиків. Ця модель досліджує умови, що спричиняють таке збільшення, і сприяє кращому розумінню такого процесу.

Вакцини можуть бути ключовими для обмеження поширення резистентних патогенів, отже, й антимікробної стійкості. Вакцини – ​профілактичні засоби; вони ефективні до того, як збудники розмножаться та поширяться в різних органах. Це має вирішальне значення для мінімізації ймовірності резистентності до ліків, спричиненої мутаціями в геномі збудника. Відповідно до клінічних випробувань, проведених у 2018 році щодо дітей віком 6-35 міс, особи, які отримували квадривалентні вакцини проти грипу, показали на 47% нижчу захворюваність на грип порівняно із групою плацебо. Цей результат супроводжувався зменшенням на 50% призначення антибіотиків.

Отже, при розгляді питання боротьби з антибіотикорезистентністю доцільно робити ставку на вакцини.

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (558), 2023 р