Раціональне застосування пероральних β-лактамів як запобіжник поширення антибіотикорезистентних бактерій

Стаття у форматі PDF

У світі щороку (із 2020 року) 12-18 листопада проводиться Всесвітній тиждень обізнаності щодо антибіотиків (АБ). Головне завдання – ​розповідати про небезпеку самолікування АБ, а також пропагувати відповідальне ставлення до їх призначення. З кожним роком антимікробні препарати втрачають свою ефективність через неправильне їх застосування; бактерії видозмінюються через невиправданий прийом засобів і стають стійкішими до них. Лікувати бактеріальні хвороби стає
усе складніше.

17-18 листопада відбувся VI Міжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP!, де медичні експерти в своїх доповідях пояснювали, чому не варто вірити в міфи про АБ, для чого потрібні стандарти медичної допомоги, що в них змінили COVID і війна, а також розповідали про небезпеку неконтрольованого використання АБ, самолікування ними, побічні ефекти, ефективне відновлення після курсу антибіотикотерапії (АБТ).

Доповідь провідного наукового співробітника Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України (м. Київ), доктора медичних наук, професора Ярослава Олександровича Дзюблика була присвячена одному з підходів, який здатен запобігти поширенню антибіотикорезистентних бактерій, – ​раціональному застосуванню пероральних β-лактамів.

У цьому огляді надано ключові положення його доповіді у форматі «запитання – ​відповідь».

? Наскільки актуальною наразі та загрозливою в перспективі є проблема антибіотикорезистентності (АБР)?

АБР крокує світом із загрозливою швидкістю. Про глобальний масштаб цієї проблеми свідчать такі цифри: щороку в результаті АБР‑інфекцій помирають 2300 пацієнтів у США, 2500 – ​у країнах Європи; 1 дитина гине кожні 9 хв унаслідок АБР‑бактерій в Індії; в Європі фіксується 40 000 інфекцій/рік із найпоширенішими бактеріями із множинною АБР; 20 000 інфекцій/рік із бактеріями, стійкими до одного чи декількох АБ, фіксуються в США.

Якщо нічого не робити якнайшвидше (не контролювати обіг АБ, не впроваджувати раціональне використання АБ не лише в медицині, а й у сільському господарстві, ветеринарії), вже в 2050 році від хвороб, спричинених бактеріями, стійкими до наявних АБ, кожні 3 секунди гинутиме 1 людина.

? Якими є першочергові завдання клініциста з огляду на зазначену проблему?

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) на сьогодні чітко окреслює напрями руху, за якими можна здійснювати контроль АБР. Зокрема, є ті, які мають запроваджувати безпосередньо клініцисти: застосування всіх постулатів раціональної АБТ, обґрунтовані призначення та відміна АБ, застосування септиків, антисептиків, використання профілактичних стратегій – ​імунізації тощо. Важливою є роз’яснювальна робота з пацієнтами: пояснення правил прийому АБ, наслідків порушення рекомендацій, зокрема загрози виникнення АБР, а також інформування щодо профілактичних заходів (гігієни рук, вакцинації тощо). Саме рух у цьому напрямку може зробити вагомий внесок в обмеження розповсюдження АБР.

Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 1513 від 23.08.2023 року «Раціональне застосування антибактеріальних та антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою» запроваджено стандарти раціональної АБТ насамперед для стаціонарної медичної допомоги, а також окреслено використання АБ в амбулаторних умовах, де зазначено про надзвичайно важливі моменти, як-от наявність посади клінічного фармацевта та його роль у призначенні антиінфекційних препаратів, обмеження емпіричної АБТ, необхідність отримання матеріалу для мікробіологічного дослідження до початку АБТ, стратифікація пацієнтів з інфекційною патологією з урахуванням факторів ризику АБР, упровадження груп АБ за системою AWaRe (Access. Watch. Reserve – ​класифікація антимікробних препаратів ВООЗ).

? Якою є найчастіша причина призначення АБ серед інфекцій дихальних шляхів (ІДШ)?

Актуальною проблемою на сьогодні серед негоспітальних ІДШ залишається пневмонія. В 7% (≈45 000 000 людей) населення планети щороку фіксується ця патологія. І це одна із провідних причин інфекційної смертності в усьому світі.

Серед бактеріальних збудників, здатних спричиняти пневмонію, переважна роль належить пневмококу (49,9%) та гемофільній паличці (15,3%), але також досить часто ця патологія зумовлюється грамнегативною флорою, в т. ч. проблемною (наприклад, клебсієлою). Їхня резистентність може поставити під загрозу проведення АБТ, тому надзвичайно важливо дотримуватися раціонального призначення АБ.

? Якими є ключові принципи АБТ негоспітальних ІДШ?

Обсяг і структура терапії визначаються тяжкістю перебігу, наявністю коморбідної патології, попереднім прийомом АБ упродовж останніх 3 міс.

АБТ має призначатися пацієнтам обґрунтовано – ​із вагомою підозрою або встановленим діагнозом бактеріальної інфекції.

Системну АБТ необхідно використовувати залежно від тяжкості стану пацієнта: на амбулаторному етапі слід віддавати перевагу пероральним препаратам, у стаціонарі – ​парентеральному введенню АБ.

Якщо перебіг інфекції тяжкий, не варто зволікати із призначенням АБ: розпочинати АБТ упродовж 1 год за підозри на сепсис або в разі наявності критеріїв високого ризику.

Під час обрання АБ варто враховувати регіональні дані АБР.

Важливо зазначити, що системна АБТ при своєчасному призначенні та адекватному виборі АБ значно поліпшує прогноз.

? Яке місце мають β-лактамні АБ у профілактиці АБР?

Пероральні β-лактами – ​це препарати вибору для АБТ амбулаторних бактеріальних негоспітальних ІДШ. У фокусі сьогоднішньої доповіді – ​пеніциліни та цефалоспорини, адже всі провідні світові клінічні настанови щодо лікування негоспітальної пневмонії, зокрема за легкого перебігу, саме ці групи препаратів виводять на перший план. Їхніми представниками є амоксицилін, амоксицилін/клавуланат, цефдінір (цефалоспорин ІІІ генерації для перорального прийому).

Згідно з класифікацією AWaRe, амоксицилін та амоксицилін/клавуланат належать до групи доступу А, а цефдінір – ​до групи спостереження В.

Для стартової АБТ негоспітальної пневмонії з легким перебігом рекомендований такий підхід при виборі АБ:

• для пацієнтів без супутньої патології за відсутності лікування АБ протягом останніх 3 міс препаратом вибору є амоксицилін;
• у хворих із супутньою патологією та/або в разі наявності лікування АБ протягом останніх 3 міс препарат вибору – ​амоксицилін/клавуланат. Як альтернативний препарат у цій групі також може бути застосований цефдінір з огляду на високий ризик продукції β-лактамаз збудниками, що викликали захворювання.

? Які доступні та якісні представники β-лактамів є на ринку України? Які їхні основні характеристики та переваги?

Серед доступних і якісних генеричних представників β-лактамів, які наразі присутні на вітчизняному ринку, можна відмітити АМОКСИЛ (амоксицилін), АМОКСИЛ-К, 3-ДІНІР (цефдінір) від корпорації «Артеріум», що на сьогодні є лідером* роздрібного ринку антибактеріальних препаратів у нашій країні. Україна дотримується світових трендів, адже >70% АБ, які використовуються в нашій державі, – ​генеричні препарати. Це дозволяє мінімізувати витрати в системі охорони здоров’я, зберегти високу ефективність лікування.

Амоксицилін (АМОКСИЛ, таблетки по 250 мг, 500 мг) – ​бактерицидний АБ широкого спектра дії, який добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), має біодоступність 85-90%. Це забезпечує високі концентрації препарату в плазмі та вогнищі ураження, що сприяє досягненню основного фармакодинамічного ефекту. Препарат проходить через плацентарний бар’єр, виділяється в грудне молоко. Період напіввиведення складає 1-1,5 год. Звичайна рекомендована доза амоксициліну в Україні – ​1500 мг/добу в дорослій практиці.

Амоксицилін/клавуланат (препарат АМОКСИЛ-К, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 625 мг, 1000 мг) – ​захищений пеніцилін. Клавуланова кислота зв’язує бактеріальні β-лактамази та в такий спосіб захищає β-лактамне кільце амоксициліну від руйнування. У проведених дослідженнях біоеквівалентності генеричного лікарського засобу АМОКСИЛ-К було продемонстровано його біоеквівалентність оригінальному препарату (Артиш Б. І. і співавт., 2017).

? Які рекомендовані дози амоксициліну та амоксициліну/клавуланату?

В педіатричній практиці АМОКСИЛ рекомендований дітям з масою тіла <40 кг у дозі 40-90 мг/кг/добу щоденно за 3 прийоми або від 25 мг до 45 мг/кг/добу за 2 прийоми. Максимальна добова доза для дітей становить 100 мг/кг. Для дорослих та дітей масою тіла >40 кг добова доза складає 1500 мг (у 3 прийоми).

В дорослій практиці (діти масою тіла ≥40 кг) АМОКСИЛ-К зазвичай використовується в дозі 625 мг (500 + 125 мг) 3 р/добу чи 1000 мг (875 + 125 мг) 2 р/добу. Для дітей із масою тіла від 25 до 40 кг добова доза складається з розрахунку 25 мг/3,6 мг/кг – ​45 мг/6,4 мг/кг/добу (в 2 прийоми).

? Цефдінір – ​відносно нова для України молекула серед представників цефалоспоринів ІІІ генерації. В чому полягає особливість цефдініру?

На прикладі 3-ДІНІРУ, капсули по 300 мг, порошок для оральної суспензії 250 мг / 5 мл, який нещодавно з’явився в Україні, можна сказати, що унікальна структура молекули цефдініру забезпечує його стійкість до >13 β-лактамаз, які продукуються грамнегативними збудниками (Guay D. R., 2002). Варто зазначити, що більшість інших представників цефалоспоринів ІІІ-ІV генерації не є стійкими до β-лактамаз розширеного спектра (Paterson, Bonomo, 2005; EFSA, 2011).

Цефдінір містить вінілову та амінотіазольну групи. Перша полегшує усмоктування в ШКТ без етерифікації, тому біодоступність не залежить від прийому їжі (Sader H., 1992; Garcia-Rodriguez J.A. et al., 1995); друга – ​підвищує афінність до пеніцилін-зв’язувальних білків, посилює протимікробну активність (Romano A. et al., 2015; Zasowski E. J. et al., 2015).

Цефдінір активний проти грампозитивних (S. aureus, S. pneumoniae) та грамнегативних (H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis) збудників (включно зі штамами, які продукують β-лактамази). У разі перорального прийому препарат створює високі терапевтичні концентрації у тканинах дихальних шляхів (мигдалики, носові пазухи, слизова бронхів, легень), забезпечує найкращий рівень МПК до основних збудників.

? Які рекомендовані дози цефдініру?

Цефдінір схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (Food and Drug Administration, FDA), а також зареєстровано в Україні для лікування інфекційних захворювань дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин. У пульмонологічній практиці для дорослих цефдінір рекомендований у дозі 300 мг кожні 12 год; тривалість лікування становить 10 діб. Для терапії хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) можна використовувати одноразовий прийом на добу дози 600 мг протягом 10 діб. Важливим для цефдініру (3-ДІНІРУ) є також те, що вживання їжі не впливає на його ефективність.

? Які переваги цефдініру за інфекцій нижніх дихальних шляхів?

3-ДІНІР може бути застосований як альтернатива ­препаратам першої лінії, у т. ч. при загостренні ХОЗЛ, негоспітальній пнев­монії, особливо за інфекцій, зумовлених H. influenzae і M. catarrhalis.

Оскільки молекула цефдініру характеризується низькою гепатотоксичністю, він може застосовуватися в пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки, а структурна відмінність від амоксициліну дозволяє рекомендувати цефдінір за алергії на пеніциліни.

Важливим є підтвердження ефективності цефдініру (3-ДІНІРУ) як перорального компонента ступінчастої терапії (Lojanapiwat B. et al., 2019). А для педіатричного сегмента, де важливим критерієм є смакова приваб­ливість препарату, 3-ДІНІР у формі пер­оральної суспензії має найкращий показник (Sader H. S., Jones R. N., 2007).

? Яка роль правильного призначення β-лактамів у запобіганні АБР?

Ризик розвитку АБР (як і ефективність терапії) залежить від правильної дози препаратів. Звичайні дози β-лактамних АБ розраховані на лікування інфекцій, спричинених чутливою флорою. При потенційній резистентності мікроорганізму дози можна збільшувати з огляду на рекомендації міжнародних настанов. Загалом вибір дози залежить від очікуваних патогенів, а також їхньої чутливості до АБ, тяжкості захворювання, локалізації інфекції, віку, маси тіла, функції нирок хворого.

Помилки у виборі оптимальної дози АБ можуть полягати як у недостатній, так і в надмірній дозі призначеного препарату, а також у неправильному обранні ­інтервалів між введеннями. Якщо доза АБ не створює в крові та тканинах дихальних шляхів МПК, необхідної для пригнічення основних збудників інфекції, це не лише стає однією із причин неефективності терапії, а й створює реальні передумови для формування резистентності мікроорганізмів.

Неправильний вибір інтервалів між введеннями АБ може бути зумовлений складнощами прийому препаратів в амбулаторних умовах, негативним настроєм хворих та, на жаль, необізнаністю лікаря щодо деяких фармакодинамічних і фармакокінетичних особливостей препаратів, які мають визначати режим їхнього дозування. Варто виявляти ці ризики, а також докладати зусиль для їхнього усунення.

Наостанок спікер підкреслив, що пер­оральні β-лактами є особливо важливими в лікуванні пацієнтів із негоспітальними ІДШ за їхнього легкого перебігу. Вони мають чудові фармакокінетичні властивості, які сприяють створенню високих концентрацій препаратів у легенях і бронхах, що забезпечує високу клінічну ефективність, доведену багатьма дослідниками. Високий рівень безпеки та зручність прийому роблять їх препаратами вибору для амбулаторних пацієнтів. І саме пероральні β-лактами рекомендовані вітчизняними та міжнародними настановами для лікування хворих із негоспітальною пневмонією та загостренням ХОЗЛ.

Поводимося з АБ відповідально – ​збережемо АБ для наступних поколінь лікарів і пацієнтів.

* Роздрібний аудит Sale out Системи дослідження фармацевтичного ринку Pharmxplorer, «Проксіма Рісерч Інтернешнл», березень 2023 р.

Підготувала Олена Костюк

едична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (558), 2023 р