Новини з конгресу ESMO-2023

Черговий конгрес Європейського товариства медичної онкології (ESMO), який відбувся в Мадриді 20-24 жовтня, зібрав рекордних понад 33 тисячі учасників. За цим показником щорічні конгреси ESMO наближаються до традиційних з’їздів Американського товариства клінічної онкології (ASCO). У Мадриді було представлено 2545 доповідей, 107 з яких відзначені експертами як особливо важливі, через що їх результати оприлюднювалися тільки у день конгресу (так звані LBA – late breaking abstract – пізні критичні тези). Усі тези доповідей опубліковані в Annals of Oncology, т. 34, дод. 2, для зручності в посиланнях у тексті вказуватимемо тільки їх номери і номери сторінок. Зупинимося на найважливіших, на нашу думку, результатах з конгресу ESMO-2023. Перевагу віддамо дослідженням, у яких вивчалися зареєстровані в Україні протипухлинні засоби. Крім того, розглянемо дослідження, у яких брали участь українські онкологи, а також ті, що відкривають кардинально нові перспективи лікування злоякісних новоутворень.

Рак верхніх відділів шлунково-кишкового тракту 

Найбільші дискусії на конгресі ESMO-2023 стосувалися ролі імунотерапії у лікуванні раку шлунка та шлунково-стравохідного з’єднання (GEJ). Додавання імунотерапії до стандартного лікування демонструє переваги порівняно з плацебо при раку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Зокрема, раніше, при проміжному аналізі результатів дослідження KEYNOTE-811 (серед учасників – 11 центрів з України), виявлено, що пембролізумаб + стандартна терапія (хіміотерапія – ХТ + трастузумаб) у першій лінії значно покращували виживаність без прогресування (ВБП) порівняно з плацебо та стандартною терапією у всій групі пацієнтів із занедбаним HER2+ раком шлунка і GEJ (медіана ВБП 10,0 проти 8,1 міс; відносний ризик – ВР – 0,72) і ще істотніше – у пацієнтів із комбінованим позитивним показником (CPS) експресії ліганда білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-L1) ≥1 (10,8 проти 7,2 міс; ВР 0,70) при медіані періоду спостереження 28,4 міс. У травні 2021 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) схвалило застосування цього режиму для усіх пацієнтів без урахування ступеня експресії PD-L1. У третьому проміжному аналізі, результати якого повідомили на конгресі ESMO-2023 (Y.Y. Janjigian et al., 1511O; S851-S852), при медіані спостереження 38,5 міс ВБП через 24 міс становила 24 і 15% відповідно. Дослідники зауважили, що додавання пембролізумабу більш ефективне у хворих з експресією PD-L1. Водночас встановлено, що PD-L1 коекспресується у більшості (85%) пацієнтів із HER2+ пухлинами. На основі цього аналізу 7 листопада 2023 р. FDA уточнило показання до застосування пембролізумабу при HER2+ пухлинах шлунка і GEJ, обмеживши їх групою пацієнтів, пухлини у яких експресують PD-L1 (CPS ≥1). Одночасно з повідомленням на конгресі ці результати опубліковано в авторитетному журналі Lancet (2023 Oct 19: S0140-6736(23)02033-0. Epub ahead of print). Серед співавторів публікації – Юрій Остапенко з ДНП «Національний інститут раку».

На конгресі ESMO-2023 було представлено результати двох досліджень щодо ролі імунотерапії в періопераційному режимі при раку шлунка і GEJ. Дані дослідження KEYNOTE-585 (загалом 1007 пацієнтів) показали підвищення частоти повної патоморфологічної відповіді (pCR; первинна кінцева точка) при застосуванні інгібітора PD-1 пембролізумабу порівняно з плацебо, доданого до неоад’ювантної та ад’ювантної ХТ (у більшості пацієнтів застосовували режим фторурацил + цисплатин і лише у 20% – режим FLOT): 13,0 проти 2,4% (тобто на 10,6% вище). Проте дивно, що покращення pCR, яке спостерігалося в KEYNOTE-585, не сприяло подовженню виживаності, оскільки за результатами досліджень ХТ режими, пов’язані з вищими показниками pCR, як правило, покращують виживаність. Однак відомо, що імунотерапія при раку шлунка ефективніша у пацієнтів із PD-L1+, а в дослідженні KEYNOTE-585 учасники не обиралися за біомаркерами. Для пацієнтів з пухлинами, які експресують високі рівні PD-L1 (CPS ≥10), різниця у виживаності без подій (EFS) для тих, хто отримував пембролізумаб, була значущою. Іншим фактором, який слід враховувати, є те, що більшість пацієнтів отримували ХТ на основі цисплатину, а не стандартний режим FLOT, оксаліплатиновий елемент якого вважається активнішим у комбінації з імунотерапією, ніж цисплатин (K. Shitara et al., LBA74; S1316).

У дослідженні MATTERHORN (948 пацієнтів) вивчали роль у періопераційній терапії інгібітора PD-L1 дурвалумабу в комбінації з режимом FLOT. Зауважимо, що на відміну від KEYNOTE-585 первинною кінцевою точкою дослідження була EFS, а pCR (за центральною оцінкою) та загальна виживаність (ЗВ) – вторинними кінцевими точками. У групі дурвалумабу частота pCR склала 19 проти 7% у групі плацебо (рис. 1). Відбулося чітке зниження стадії при використанні дурвалумабу, оскільки частота стадії рT0 становила 23% у пацієнтів, які отримували імунотерапію, та 11% – комбінацію FLOT із плацебо (Y.Y. Janjigian et al., LBA73; S1315-S1316). Проте, незважаючи на обнадійливі результати, потрібні дані принаймні щодо EFS, перш ніж можна буде припустити будь-який вплив імунотерапії в періопераційному режимі на клінічну практику радикального лікування раку шлунка.

Онкологи і хірурги мріють вилікувати рак стравоходу без хірургічного втручання, оскільки останнє чинить значний негативний вплив на якість здоров’я протягом усього подальшого життя пацієнтів. У рандомізованому дослідженні SANO порівнювали ефективність активного спостереження пацієнтів із повною клінічною відповіддю без залишкової хвороби через 6 і 12 тижнів після неоад’ювантної хіміопроменевої терапії (n=198) та стандартного хірургічного втручання (n=111). У групі активного спостереження хірургічну резекцію пропонували лише пацієнтам, у яких було підозрюване або підтверджене локорегіонарне відновлення злоякісного процесу, але за відсутності віддаленої дисемінації. ЗВ з дня клінічної повної відповіді – первинна кінцева точка – через 2 роки у пацієнтів із раком стравоходу, які проходили активне спостереження, не поступалася такій після хірургічного втручання (ВР 1,14). Крім того, загальна якість життя, пов’язана зі здоров’ям, за опитувальником EORTC QLQ-C30 була значно кращою через 6 і 9 міс у пацієнтів, які активно спостерігалися, ніж після хірургічного втручання (B.J. van der Wilk et al., LBA75; S1317).

У дослідженні SANO й інших попередніх дослідженнях з цієї проблеми обидва гістологічні типи раку стравоходу оцінювали разом: плоскоклітинний рак, який становить майже 90% випадків у світі та лише 20% у Західній Європі, й аденокарциному, домінуючий тип у Західній Європі, але не глобально. Біологічно ці типи дуже відрізняються: плоскоклітинний рак значно більше піддається впливу хіміопроменевої терапії (ХПТ), ніж аденокарцинома. На жаль, ще недоступні дані дослідження SANO, стратифіковані за гістологічним типом. Експерти вважають, що при плоскоклітинному раку стравоходу ХПТ й активне спостереження можуть бути альтернативою хірургічному втручанню. При аденокарциномі, натомість, слід покращувати системне лікування на основі біомаркерів, але оперативне втручання залишиться дуже важливим.

Періопераційний триплетний режим ХТ FLOT є стандартом лікування локалізованих аденокарцином шлунка та GEJ. Запропоновано модифікований FLOT (mFLOT=TFOX: FOLFOX + доцетаксел 50 мг/м² площі поверхні тіла). У дослідженні GASTFOX режим mFLOT (n=254) порівнювали з FOLFOX (n=253) у пацієнтів із занедбаним захворюванням. ВБП була значно довша у пацієнтів, які отримували mFLOT/TFOX, ніж FOLFOX (медіана 7,59 проти 5,98 міс). ЗВ також істотно покращилася (рис. 2). Показники об’єктивної відповіді були на користь mFLOT/TFOX (66,0 проти 56,7%; p=0,038). Таким чином, додавання доцетакселу до FOLFOX у першій лінії лікування занедбаної HER2-негативної аденокарциноми шлунка або GEJ значно підвищувало ВБП, ЗВ і частоту об’єктивної відповіді. На думку дослідників, mFLOT/TFOX можна розглядати як новий варіант терапії для пацієнтів, які підлягають лікуванню триплетом (A. Zaanan et al., LBA77; S1318).

Рис. 2. ЗВ хворих, які отримували mFLOT проти FOLFOX при метастатичному раку шлунка у дослідженні GASTFOX

Застосування неоад’ювантної ХТ при раку підшлункової залози залишається складним і суперечливим. Раніше у дослідженні PREOPANC продемонстровано переваги неоад’ювантної ХПТ на основі гемцитабіну щодо ЗВ у пацієнтів із гранично резектабельним і резектабельним раком підшлункової залози порівняно з хірургічним втручанням без попереднього лікування. Вважали, що неоад’ювантний режим FOLFIRINOX може додатково покращити ЗВ. У дослідженні PREOPANC-2 порівняли ефективність 8 неоад’ювантних циклів такого режиму проти 3 циклів неоад’ювантної ХТ гемцитабіном із гіпофракціонованою променевою терапією (36 Гр у 15 фракціях протягом другого циклу) з подальшою операцією та 4 циклами ад’ювантної ХТ гемцитабіном. З’ясувалося, що результати у групах лікування подібні: медіана ЗВ становила 21,9 проти 21,3 міс (ВР 0,87); показники резекції 77 проти 75% (p=0,7), а частота серйозних побічних ефектів 49 проти 43% (p=0,26; B. Groot Koerkamp et al., LBA83; S1323).

Рак нижніх відділів ШКТ

Відомо, що пухлини, які мають ознаки мікросателітної нестабільності (MSI), добре реагують на імунотерапію. При цьому ефективність імунотерапії не залежить ні від локалізації первинної пухлини, ні від її гістологічного типу (так звана агностична терапія). Це показання зареєстроване для кількох препаратів, першим серед яких був пембролізумаб. Приблизно 5% хворих на метастатичний колоректальний рак (КРР) мають характеристики високої MSI. Дослідження KEYNOTE-177 було спрямоване на оцінювання ефективності саме у таких хворих, причому вже в першій лінії лікування. На конгресі ESMO-2023 повідомили 5-річні результати виживаності. Зі 153 хворих, яким було призначено пембролізумаб, 59 (38,6%) завершили 35 циклів лікування. Натомість 57 (37,0%) пацієнтів у групі ХТ відповідали перехресним критеріям і отримували пембролізумаб після прогресування захворювання на тлі ХТ першої лінії. З них 21 (36,8%) отримав 35 циклів лікування пембролізумабом. Ще 39 (25,3%) хворих з групи первинної ХТ отримували інгібітори PD-1/L1 поза протоколом (тобто сумарно понад 60% осіб, які розпочали з ХТ, отримували імунотерапію у наступних лініях лікування). Медіана ЗВ склала 77,5 проти 36,7 міс, а 5-річна ЗВ – 54,8 та 44,2% у групах пембролізумабу та ХТ відповідно (рис. 3). П’ятирічна ВБП становила 34,0 і 7,6% відповідно (K.-K. Shiu et al., LBA32; S1271-S1272). Таким чином, можна дійти висновку, що хворим на метастатичний КРР пембролізумаб оптимально призначати вже в першій лінії лікування. Не зрозуміло, чи одночасна ХТ та імунотерапія (як, наприклад, при недрібноклітинному раку легені) поліпшать результати.

Рис. 3. ЗВ хворих на метастатичний КРР з MSI у дослідженні KEYNOTE-177

Неоад’ювантна ХПТ є вирішальним компонентом лікування місцево-поширеного раку прямої кишки без ураження мезоректальної фасції. Однак невибіркове опромінення органів малого таза при всіх місцево-поширених пухлинах прямої кишки не має явних переваг у довгостроковій перспективі, але може супроводжуватися хірургічними ускладненнями та токсичністю. Дослідження CONVERT (663 пацієнти) мало на меті оцінити ефективність неоад’ювантної ХТ режимом CAPOX (4 цикли) порівняно з неоад’ювантною ХПТ (з капецитабіном) у вказаній групі хворих. З’ясувалося, що ХТ і ХПТ в неоад’ювантному режимі однакові за ефективністю щодо безрецидивної виживаності (DFS) і ЗВ (рис. 4), але токсичність неоад’ювантної ХТ значно нижча. Дослідники вважають, що ці висновки проливають світло на потенційну зміну парадигми в лікуванні місцево-поширеного раку прямої кишки без ураження мезоректальної фасції (P.-R. Ding et al., LBA26; S1267-S1268).

Рис. 4. Виживаність без ознак місцевого і регіонарного прогресування у пацієнтів з раком прямої кишки у дослідженні CONVERT

Онкологи з Нідерландів мали на меті знайти у дослідженні CAIRO5 оптимальний режим системної індукції для перетворення первинно неоперабельного КРР з метастазами в печінці на операбельний (можливість резекції R0/R1 та/або абляції). Пацієнти з правобічним КРР та/або з наявністю мутацій RAS/BRAF V600E отримували FOLFOX/FOLFIRI + бевацизумаб (група A) або FOLFOXIRI + бевацизумаб (група B), а при лівобічних пухлинах і відсутності мутацій генів RAS/BRAF – FOLFOX/FOLFIRI + бевацизумаб (група C) чи FOLFOX/FOLFIRI + панітумумаб (група D). Операбельність оцінювала група експертів із хірургів і радіологів на початку дослідження та через кожні 2 місяці після цього. Всього рандомізували 530 хворих. Раніше ця група дослідників кілька разів повідомляла про переваги щодо ВБП і можливості застосування місцевого лікування у групі В порівняно з групою А. Натомість ВБП і прийнятність місцевого лікування не відрізнялися у разі додавання панітумумабу та бевацизумабу до FOLFOX/FOLFIRI (групи С і D). 

На конгресі ESMO-2023 вперше повідомили про ЗВ у дослідженні CAIRO5. Середній термін спостереження становив 57 міс. З’ясували, що у пацієнтів із початково неоперабельним КРР та метастазами в печінці ЗВ не відрізнялася у разі застосування FOLFOXIRI + бевацизумаб і FOLFOX/FOLFIRI + бевацизумаб для правобічного КРР та/або з наявністю мутацій RAS/BRAF V600E (медіана 24,1 проти 23,6 міс; ВР 0,92), а також у разі додавання панітумумабу проти бевацизумабу до FOLFOX/FOLFIRI для лівобічних пухлин та відсутності мутацій генів RAS/BRAF (медіана 40,4 проти 38,3 міс; ВР 1,02). Незважаючи на інтенсивне системне і місцеве лікування, рецидив протягом 6 міс після завершення місцевого лікування стався у 26 (49%) пацієнтів групи А проти 29 (39%) групи В (p=0,28) та у 28 (42%) групи С проти 26 (39%) групи D (p=0,73; C.J.A. Punt et al., LBA27; S1268).

Недрібноклітинний рак легені 

Ад’ювантна терапія недрібноклітинного раку легені (НДРЛ) розпочалася з ХТ, яка за даними метааналізів додає приблизно 5% до ЗВ. Упродовж останніх років доведено додаткове поліпшення цього показника при застосуванні імунотерапії (FDA затвердило зокрема атезолізумаб і пембролізумаб, які зареєстровані в Україні), а також таргетної терапії (осимертиніб) при наявності мутації гена EGFR. На конгресі ESMO-2023 вперше повідомлено довгоочікувані результати ад’ювантної таргетної терапії при ALK+ НДРЛ (дослідження ALINA). За даними проміжного аналізу, ад’ювантна терапія алектинібом мала значні переваги щодо DFS при НДРЛ II-IIIA стадії (n=231; ВР 0,24) та у всій популяції хворих (n=257; ВР 0,24). DFS протягом двох років при застосуванні алектинібу після ХТ становила 93,8 проти 63,0% у пацієнтів з II-IIIA стадією та 93,6 проти 63,7% у всій популяції (рис. 5). Таким чином, алектиніб став першим інгібітором ALK, який значно покращив DFS у III фазі дослідження при ранніх стадіях ALK+ НДРЛ. Незважаючи на представлені позитивні результати, дані про ЗВ все ще не дають можливості зробити остаточні висновки (B.J. Solomon et al., LBA2; S1295-S1296).

Рис. 5. DFS при ад’ювантній терапії алектинібом у дослідженні ALINA

Щодо застосування імунотерапії при ранніх стадіях НДРЛ, то останнім часом ведуться дуже активні дискусії, коли саме її розпочати – ще перед операцією (разом з ХТ) чи вже після радикального видалення пухлини й ад’ювантної ХТ. Обидва підходи мають переваги та недоліки (рис. 6). На з’їзді ASCO-2023 вперше повідомлялося за результатами дослідження KEYNOTE-671 про переваги використання пембролізумабу з ХТ проти лише ХТ у неоад’ювантному режимі щодо можливості досягнення pCR. Значимість цього досягнення підтверджувалася тоді терміновою публікацією на сторінках лідера серед медичних журналів – The New England Journal of Medicine (2023 Aug 10; 389(6): 491-503. Epub 2023 Jun 3). 

Рис. 6. Переваги і недоліки імунотерапії в ад’ювантному й неоад’ювантному режимах

FDA затвердило 16 жовтня 2023 р. цей метод лікування (разом з продовженням застосування пембролізумабу в ад’ювантному режимі, сумарна тривалість імунотерапії 1 рік). На конгресі ESMO-2023 вперше повідомили про ЗВ у вказаному дослідженні KEYNOTE-671: медіана не була досягнута у групі пембролізумабу проти 52,4 міс у групі плацебо, 36-місячна ЗВ – 71,3 проти 64,0% (рис. 7). EFS продовжувала покращуватися в групі пембролізумабу (ВР 0,59) – медіана 47,2 проти 18,3 міс; частота через 36 міс – 54,3 проти 35,4%. Неоад’ювантна терапія пембролізумабом + ХТ з подальшою резекцією та ад’ювантним застосуванням пембролізумабу забезпечили статистично значуще та клінічно важливе покращення ЗВ порівняно з неоад’ювантною ХТ і радикальною операцією у пацієнтів з НДРЛ резектабельної II, IIIA або IIIB (N2) стадій (J.D. Spicer et al., LBA56; S1297-S1298). Покращення ЗВ, яке спостерігалося в KEYNOTE-671, за відсутності нових сигналів щодо безпеки встановлює, на думку дослідників (серед яких були онкологи з 9 українських клінік), новий стандарт лікування операбельних стадій НДРЛ – пембролізумаб у періопераційному режимі.

Рис. 7. ЗВ при періопераційній імунотерапії НДРЛ у дослідженні KEYNOTE-671

Інгібітор тирозинкінази третього покоління осимертиніб успішно застосовується при EGFR+ НДРЛ з 2018 року за результатами дослідження FLAURA, в якому активну участь брали й українські онкологи. Нещодавно (N Engl J Med. 2023 Nov 23; 389: 1935-1948) повідомлено результати дослідження FLAURA2, в якому порівнювали ефективність монотерапії осимертинібом та його комбінації з ХТ. Отримали статистично значуще покращення ВБП при застосуванні комбінації осимертинібу з ХТ. На конгресі ESMO-2023 повідомлено результати щодо хворих з ураженням центральної нервової системи (ЦНС; таких було 40% із 557 рандомізованих пацієнтів). З’ясовано, що пацієнти з ураженням ЦНС у групі осимертиніб + ХТ мали клінічно значуще зниження ризику прогресування у ЦНС із високою частотою об’єктивної відповіді з боку метастазів у ЦНС (у тому числі повної відповіді – 59 проти 43%) і тривалої відповіді з контрольованим і прийнятним профілем безпеки. Оцінена ймовірність прогресування у ЦНС через 24 міс становила 9% при застосуванні осимертинібу + ХТ та 23% при монотерапії осимертинібом (D. Planchard et al., LBA68. S1311-S1312). 

Відомо, що при занедбаному НДРЛ імунотерапія інгібіторами PD-1/PD-L1 (у тому числі одночасно з ХТ) не застосовується при наявності драйверних мутацій. На з’їзді ASCO-2023 повідомили, що за результатами дослідження KEYNOTE-789 пембролізумаб (разом з ХТ) неефективний при EGFR+ НДРЛ (ASCO-2023, LBA9000). Проте підгруповий аналіз дослідження IMpower150, куди включали і пацієнтів з драйверними мутаціями, давав певні сподівання, що імунотерапія (разом з антиангіогенними засобами і ХТ) може поліпшити результати лікування у цій складній групі хворих. ATTLAS – це перше рандомізоване дослідження використання атезолізумабу, бевацизумабу та ХТ комбінацією карбоплатину з паклітакселом (ABCP) у пацієнтів з НДРЛ і набутою резистентністю до інгібіторів тирозинкінази (включено 228 хворих з активуючими мутаціями EGFR або транслокаціями ALK). Досягнута первинна кінцева точка зі значно довшою медіаною ВБП (рис. 8) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, порівняно з лише ХТ, – 8,5 проти 5,6 міс (ВР 0,62; M.-J. Ahn et al., LBA67; S1311). 

Рак грудної залози 

Інгібітори CDK4/6 в комбінації з інгібіторами ароматази або фулвестрантом вже стали загальновизнаним стандартом лікування занедбаного раку грудної залози (РГЗ). Упродовж останніх років вивчається їх роль в ад’ювантному режимі. За результатами дослідження eMONARCH (включено 5120 пацієнтів), у якому активну участь брали українські онкологи, 2-річна терапія абемациклібом (препарат не зареєстровано в Україні) разом з інгібіторами ароматази і продовженням згодом стандартної ад’ювантної гормонотерапії принаймні до 5 років зареєстрована FDA у березні 2023 р. Результати цього дослідження постійно оновлюються і доповідаються на різноманітних онкологічних конференціях. На конгресі ESMO-2023 повідомлено вже 5-річні результати. Зокрема, 5-річна частота рецидиву інвазивної хвороби склала 7,6% у групі гормонотерапії проти 6,7% при її комбінації з абемациклібом. Особливо важливим є те, що і після припинення застосування абемациклібу криві продовжують розходитися, тобто абсолютна різниця показників виживаності збільшується. Те саме стосується виживаності без віддалених метастазів. Проте чи конвертується ця різниця у поліпшення ЗВ – поки що не відомо (N. Harbeck et al., LBA17; S1256).

У дослідженні NATALEE (5101 хворих) вивчали значення в ад’ювантній терапії іншого інгібітора CDK4/6 – рибоциклібу (3 тижні з 1 тижнем перерви, але в нижчій, ніж у паліативному режимі, дозі 400 мг, в комбінації з нестероїдними інгібіторами ароматази упродовж 3 років). На конгресі ESMO-2023 повідомлено результати 3-річного спостереження (тобто фактично це період застосування рибоциклібу). Загалом переваги щодо виживаності без розвитку інвазивного рецидиву при застосуванні рибоциклібу були постійними в усіх клінічно значущих підгрупах (зокрема як при ІІ, так і при ІІІ стадії), що, своєю чергою, узгоджувалося з показниками в загальній популяції дослідження (A. Bardia et al., LBA23; S1261-S1262). Станом на 14 грудня 2023 р. цей метод ще не схвалений регуляторними органами.

Активно вивчається роль імунотерапії в лікуванні ранніх стадій РГЗ. Зокрема, відносно добре вивченим і вже зареєстрованим FDA є режим періопераційного введення пембролізумабу (неоад’ювантна ХТ + пембролізумаб і ад’ювантний пембролізумаб сумарно 1 рік) при тричі негативному РГЗ за результатами дослідження KEYNOTE-522. Раніше було чітко доведено збільшення частоти pCR, від якої залежить тривале виживання, при застосуванні пембролізумабу. Але висловлювалися сумніви щодо доцільності терапії пембролізумабом після операції. Припускали, що у хворих із pCR показники EFS оптимальні і вже не можуть поліпшуватися, а наявність залишкового процесу свідчить про недостатню ефективність імунотерапії і замість неї після операції слід застосувати іншу терапію (наприклад, олапариб при наявності зародкових мутацій BRCA1/2 або капецитабін у решті випадків). Однак за повідомленими на конгресі ESMO-2023 результатами тривалого (понад 5 років) спостереження за хворими, які отримували пембролізумаб, EFS і виживаність без віддалених рецидивів істотно поліпшуються порівняно зі стандартною неоад’ювантною ХТ (як при досягненні pCR, так і у хворих з резидуальним процесом). Результати ЗВ очікуються (P. Schmid et al., LBA18; S1257).

Успішне застосування пембролізумабу в періопераційному режимі при тричі негативному РГЗ обґрунтувало призначення такого лікування і при гормонопозитивному HER2-негативному РГЗ. У дослідженні KEYNOTE-756 такі хворі з пухлинами T1c-2 (≥2 см) cN1-2 або T3-4 cN0-2 отримували спочатку стандартну неоад’ювантну ХТ + пембролізумаб (n=635) чи плацебо (n=643), а після операції – пембролізумаб або плацебо 9 циклів + стандартну гормонотерапію. На конгресі ESMO-2023 оприлюднено перші результати цього дослідження. Поки що вони стосуються лише частоти pCR (ypT0/Tis ypN0), яка була значно вищою при застосуванні пембролізумабу – 24,3 проти 15,6%. Дані щодо EFS, а тим більше ЗВ, ще незрілі (F. Cardoso et al., LBA21; S1260-S1261).

Онкогінекологія

У дослідженні INTERLACE вивчали роль індукційної ХТ додатково до стандартної терапії раку шийки матки від IB1/2 до IVA стадії (всього включили 500 хворих). Загалом 77% пацієнток мали ІІ стадію захворювання, а більше половини (58%) не мали ураження лімфатичних вузлів. П’ятирічні ВБП і ЗВ склали 73 і 80% при застосуванні індукційної ХТ перед ХПТ порівняно з 64 (ВР 0,65) та 72% (ВР 0,61) у разі проведення лише ХПТ при місцево-поширеному раку шийки матки відповідно (M. McCormack et al., LBA8; S1276). «Це обнадійливо для захворювання, при якому протягом кількох десятиліть не було покращення довгострокових результатів, окрім тих, що були досягнуті лише за допомогою ХПТ, і при якому наявна висока незадоволена потреба в нових методах лікування», – з коментаря професора Krishnansu S. Tewari зі США.

Іншим підходом до підвищення ефективності ХПТ при раку шийки матки є застосування імунотерапії, зокрема пембролізумабом, ефективність якого підтверджено при метастатичних формах цього захворювання. У дослідженні ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 хворі отримували 5 циклів пембролізумабу 200 мг або плацебо що 3 тижні + ХПТ, а потім 15 циклів пембролізумабу 400 мг або плацебо що 6 тижнів (тобто сумарна тривалість імунотерапії складала 2 роки; n=529). Режим ХПТ (n=531) включав 5 циклів (з додатковою 6-ю дозою) цисплатину 40 мг/м² щотижнево + дистанційну променеву терапію, а потім брахітерапію. Пацієнтки були рандомізовані для отримання пембролізумабу + ХПТ (n=529) або плацебо + ХПТ (n=531). Під час першого проміжного аналізу (медіана терміну спостереження становила 17,9 міс) у групі пембролізумабу продемонстровано статистично значуще покращення ВБП: 24-місячна ВБП становила 67,8% у групі пембролізумабу проти 57,3% у контрольній групі (ВР 0,70; D. Lorusso et al., LBA38; S1279-S1280).  

Стандартна терапія поширеного/рецидивуючого раку ендометрія включає комбінацію карбоплатину з паклітакселом, а упродовж останніх років ще й імунотерапію (зокрема інгібітором PD-1 пембролізумабом). У міжнародному академічному дослідженні AtTEnd оцінювали роль інгібітора PD-L1 атезолізумабу у таких хворих. Рандомізували 551 пацієнтку із занедбаним раком ендометрія або карциносаркомою без попередньої системної ХТ з приводу рецидиву чи метастазів. У когорті з MSI додавання атезолізумабу забезпечувало значне покращення ВБП (ВР 0,36) – у групі атезолізумабу медіана не досягнута проти 6,9 міс у групі плацебо. Перевага щодо ВБП була підтверджена і в загальній групі хворих (ВР 0,74): медіана 10,1 проти 8,9 міс відповідно. Проміжний аналіз ЗВ у загальній групі показав тенденцію до покращення на користь атезолізумабу, незважаючи на те що 45 (24,3%) пацієнтів із групи плацебо отримували імунотерапію як терапію наступної лінії. У пацієнток з MSI перевага щодо ЗВ від додавання  атезолізумабу була значною (рис. 9). Друга ВБП і тривалість відповіді в когорті з MSI підтвердили ефективність атезолізумабу (N. Colombo et al., LBA40; S1281-S1282).

Рис. 9. ЗВ при використанні атезолізумабу у разі занедбаного раку тіла матки у дослідженні AtTEnd: А – у когорті з MSI; Б – у загальній групі

У дослідженні NRG GY018 (819 пацієнток із занедбаним раком ендометрія, які отримували першу лінію стандартної ХТ ± пембролізумаб) раніше було виявлено зниження ризику прогресування захворювання або смерті внаслідок застосування імунотерапії на 70 і 46% у пацієнтів з MSI і без неї відповідно. На конгресі ESMO-2023 підтверджено отримані раніше результати. Зокрема, тривалість об’єктивної відповіді була значно покращена у разі додавання пембролізумабу – у групі MSI 28,7 проти 6,2 міс (ВР 0,22), а у групі без MSI – 9,2 проти 6,2 міс (ВР 0,47). Крім того, аналізували вплив механізму розвитку MSI (гіперметилювання промотора MLH1, втрата білка MMR через мутацію гена), що могло б бути додатковим біомаркером для прогнозування ефекту імунотерапії. Але жодної різниці у ВБП при аналізі цих показників не виявлено (R.N. Eskander et al., LBA40; S1284).

Інгібітор PARP олапариб є загальновизнаним стандартом підтримуючої терапії у хворих на рак яєчника, зокрема при наявності дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD). У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні IIb фази UTOLA (147 пацієнток) оцінювали ефективність підтримуючої терапії олапарибом у хворих із занедбаним раком ендометрія, які досягли контролю захворювання після першої лінії платиновмісної ХТ, а також аналізували ефективність у деяких молекулярних підгрупах. Медіана ВБП становила 5,6 проти 4,0 міс у групі олапарибу і плацебо відповідно (ВР 0,94). У пацієнток з HRD+ пухлинами (таких виявилося 52%) медіана ВБП була статистично вищою у групі олапарибу: 5,4 проти 3,6 міс (ВР 0,59). Дослідники дійшли висновку, що підтримуюча терапія олапарибом може подовжити ВБП при HRD+ пухлинах ендометрія. Але ці дані мають бути підтверджені у подальших дослідженнях інгібіторів PARP у цій популяції (F. Joly Lobbedez et al., LBA42; S1283-S1284).

Онкоурологія

Успішне застосування пембролізумабу при раку нирки (як занедбаному, так і ранньому), а також при занедбаному раку сечового міхура поставило перед онкоурологами завдання оцінити роль імунотерапії  і при раку передміхурової залози. На конгресі ESMO-2023 доповіли результати двох великих досліджень, у яких до стандартного лікування (антидеприваційна терапія + ензалутамід) додавали пембролізумаб. Але ні в дослідженні KEYNOTE-641 (1244 хворих на метастатичний гормонорезистентний рак передміхурової залози; J.N. Graff et al., 1771MO; S957), ні в дослідженні KEYNOTE-991 (1251 хворих на метастатичний гормоночутливий рак  передміхурової залози; C.J. Gratzke et al., 1772MO; S957-S958) не вдалося досягнути поліпшення ефективності (рис. 10А, Б), і дослідження достроково припинені. Зауважимо, що така ж невдача спіткала застосування іпілімумабу та/або ніволумабу при гормоночутливому раку передміхурової залози (дослідження PROSTRATEGY; J.A. Arranz Arija et al., 1783P; S969-S970).

Рис. 10. ЗВ у разі використання пембролізумабу при гормонорезистентному (А) та гормоночутливому (Б) раку передміхурової залози у дослідженнях KEYNOTE-641 і KEYNOTE-991

Карциноми без встановленого первинного вогнища

Карциноми без встановленого первинного вогнища (cancer of unknown primary – CUP) характеризуються несприятливим прогнозом, незважаючи на застосування стандартної для таких випадків платиновмісної ХТ. Припускають, що геномне профілювання може підказати додаткові терапевтичні опції (так звана молекулярно-керована терапія – MGT) і таким чином поліпшити прогноз. У дослідженні CUPISCO (всього 436 пацієнтів) порівнювали ефективність і безпеку MGT і стандартної ХТ на основі препаратів платини у хворих із нещодавно діагностованою неплоскоклітинною CUP. Після 3 індукційних циклів ХТ пацієнти без прогресування хвороби були рандомізовані у співвідношенні 3:1 для проведення MGT (на вибір дослідника з 12 схем) або продовження ще ≥3 циклів ХТ. Пацієнти з групи ХТ при прогресуванні захворювання отримували MGT. Медіана ВБП становила 6,1 у разі MGT проти 4,4 міс у разі ХТ (ВР 0,72). Медіана ЗВ дорівнювала 14,7 проти 11,0 міс відповідно (ВР 0,82), хоча дані щодо ЗВ були незрілими на момент відсічення. Дослідники вважають, що раннє геномне профілювання та MGT слід вважати новим стандартом лікування для цих пацієнтів (L. Mileshkin et al., LBA42; S1254-S1255).

Зростаюча роль рідинної біопсії

Як показали дані деяких досліджень, представлені на конгресі ESMO-2023, рідинна біопсія продовжує зміцнювати своє значення як інструмента діагностики солідних пухлин і моніторингу відповіді на лікування. Однак велика кількість доступних і прийнятих у клінічних дослідженнях аналізів циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA) все ще є обмежуючим фактором для перевірки найкращих підходів і отримання більш переконливих доказів у цьому напрямі.

У багатоцентровому проспективному дослідженні PEGASUS аналіз ctDNA з використанням комерційно доступного тесту (Guardant Reveal) застосовували для дослідження мінімальної залишкової хвороби після операції та після ад’ювантного лікування у хворих на КРР III стадії або II стадії високого ризику. Метою було доведення, що рідинна біопсія може допомогти керувати післяхірургічним лікуванням цих пацієнтів шляхом зменшення зайвої токсичності та покращення відповіді на ХТ. Ад’ювантна терапія включала 3-місячну ХТ (капецитабін + оксаліплатин; XelOx), якщо ctDNA+, або 6-місячну ХТ капецитабіном, якщо ctDNA-. У постад’ювантному режимі пацієнтів переводили на лікування за схемою FOLFIRI, якщо тривало визначення ctDNA+, знижували інтенсивність ХТ до капецитабіну, якщо ctDNA- після капецитабіну, або посилювали її до XelOx, якщо ctDNA+. Серед 135 включених пацієнтів 35 (26%) мали ctDNA+ після операції. Після 3 міс терапії XelOx 11 (31%) із 35 пацієнтів стали ctDNA-, але у 8 (73%) з 11 з них зрештою стався рецидив або ctDNA+. З 24 пацієнтів, які отримували FOLFIRI після XelOx, 13 (54%) залишалися ctDNA+ (у 6 з них виник рецидив), а в решти 11 (46%) виявлено ctDNA- і відсутність рецидивів на момент аналізу (медіана спостереження 21,2 міс). Загалом наявність ctDNA+ після операції була серйознішою негативною прогностичною ознакою, ніж стадія (S. Lonardi et al., LBA28; S1268-S1269).

Експерти, які коментували це та інші великі дослідження, присвячені цій проблемі, одностайні щодо підвищення значення ctDNA не лише в оцінюванні прогнозу, а й у виборі тактики лікування (зокрема ад’ювантного) солідних пухлин. Але незважаючи на досягнення в цій галузі, залишаються проблеми щодо включення рідинної біопсії у клінічну практику. Потрібні докази високого рівня, бажано з рандомізованих клінічних досліджень, у яких вивчають різні сценарії лікування на основі результатів ctDNA для кожної стадії захворювання низки типів пухлин, а також краще розуміння біологічної основи хибнонегативних результатів. Аналіз економічної ефективності також є вимогою для забезпечення відшкодування витрат на дослідження в системах охорони здоров’я багатьох країн, навіть дуже багатих. 

Таким чином, конгрес ESMO-2023 знову підтвердив прогрес у сфері дослідження ефективних методів лікування злоякісних пухлин. Ще раз переконливо доведено недавні досягнення у неоад’ювантній терапії тричі негативного РГЗ, НДРЛ. Відкриваються перспективи неоад’ювантної терапії гормонопозитивного РГЗ, таргетної ад’ювантної терапії ALK+ НДРЛ, оцінки ctDNA для прийняття рішень щодо лікування. Навіть негативні результати (як відсутність ефективності імунотерапії при раку передміхурової залози) також розширюють наші знання щодо можливостей протипухлинного медикаментозного лікування.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (84) 2023 р.