Преодоление резистентности к макролидам путем применения новых лекарственных форм

19-20 марта в г. Донецке состоялась научно-практическая конференция, посвященная актуальным проблемам пульмонологии и аллергологии в современной клинической практике. В рамках мероприятия были рассмотрены некоторые аспекты практического применения макролидов в лечении инфекционной патологии дыхательных путей.

Доклад о причинах формирования резистентности к макролидам и путях ее преодоления представил Иван Иванович Вишневецкий (Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького).
– Макролиды широко применяют в клинической практике с 60-х годов прошлого столетия. Они и сегодня являются одним из основных классов антибактериальных препаратов (АБП), что во многом обусловлено возрастающей ролью атипичных возбудителей в развитии респираторных инфекций; интенсивным распространением социально значимых заболеваний, при которых они выступают препаратами первого ряда (вследствие инфицирования H. pylori, в случае возникновения заболеваний, передающихся половым путем и др.); ростом резистентности к b-лактамам. Новые макролиды обладают рядом специфических фармакокинетических характеристик, а также отличаются хорошим профилем переносимости и безопасности.
В последние десятилетия частота использования макролидов во всем мире существенно возросла. Увеличение объемов применения АБП этого класса в 14 странах Европы с 1997 по 2003 год в среднем составило 30-60% (S. Coenen et аl., 2006). В Украине использование макролидов с 2005 по 2007 год возросло на 31% (Е.Е. Кармалита, К.Л. Юрьев, 2008).
Широкое применение макролидов вызвало значительный рост резистентности к ним. Частота встречаемости резистентных штаммов основных возбудителей широко варьирует в разных странах во всем мире. Например, в государствах Азии она составляет 60%, достигая в некоторых регионах 89% (J.-H. Song et al., 2004). В США распространенность резистентных штаммов колеблется от 30 до 50% (D. Farrell et аl., 2007). В Европе этот показатель не превышает 36% (EARSS, 2007); в России регистрируется на уровне 6-10% (P.С. Козлов и coaвт., 2006). Ряд авторов считают, что тенденция к увеличению числа микроорганизмов, устойчивых к действию АБП, приобретает черты скрытой пандемии макролидрезистентного пневмококка (K.P. Klugman et аl., 2005). В частности, в США увеличение применения макролидов на 60% за 4 года (с 1995 по 1999 год) привело к повышению распространенности резистентного S. pneumoniae более чем в 2 раза.
В настоящее время выделяют факторы, влияющие на распространение резистентности к макролидам. Основными среди них являются: широкое использование АБП в сельском хозяйстве; отсутствие государственного контроля безрецептурной продажи макролидов; глобализация, биологические факторы (генные мутации, эволюция возбудителей). К ним также можно отнести причины, ставшие актуальными вследствие активной медицинской деятельности человека: профилактику инфекционных заболеваний с помощью проведения превентивных курсов АБП и повышение уровня информированности общества относительно профилактических мероприятий. В то же время нередко фиксируются случаи нерационального использования этих препаратов.
Во избежание появления большого числа резистентных к макролидам и другим АБП штаммов в клинической практике рекомендовано соблюдать такие принципы:
– назначать АБП только при бактериальных инфекциях;
– выбирать АБП с оптимальными фармакокинетическими свойствами;
– применять препараты с минимальным потенциалом селекции резистентных штаммов;
– выбирать АБП с учетом данных о резистентности и локальных протоколов эмпирической антибактериальной терапии;
– способствовать повышению приверженности пациентов к назначенной АБП-терапии.
Кроме того, применение АБП должно по возможности вызывать эрадикацию инфекционного агента (P. Ball еt al., 2002).
На практике макролиды часто назначают при остром бронхите, неосложненном рините и синусите, которые в большинстве случаев вызывают возбудители вирусных инфекций; либо при наличии бактериального процесса, легко саморазрешающегося и не требующего применения каких-либо АБП. Частота назначения препаратов этой группы в подобных ситуациях достигает 78-82% (R. Gonzales et al., 1999).
Существуют достоверные доказательства, что макролиды в отличие от аминопенициллинов имеют больший потенциал селекции резистентных штаммов. Таким образом, их применение должно быть ограничено ситуациями, предусмотренными национальными согласительными документами. Согласно приказу МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. макролиды входят в стандарты терапии основных респираторных инфекций (внебольничной пневмонии, обострений хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ).
Полнота эрадикации инфекционного агента и степень приверженности пациентов к лечению зависят непосредственно от выбора конкретного препарата и его лекарственной формы. Новый препарат азитромицина с модифицированным высвобождением Зетамакс (Pfizer) является эффективным лекарственным средством при решении ряда клинических задач. Азитромицин в составе Зетамакса встроен в матрикс микросфер и высвобождается постепенно путем диффузии в тонком кишечнике. Препарат содержит действующее вещество в дозе 2 г, превышающей разовые дозы традиционного азитромицина для перорального приема.
По своим фармакокинетическим характеристикам все АБП можно условно разделить на зависимые от времени и концентрации. Для времязависимых препаратов этой группы (пенициллинов, цефалоспоринов) важным является длительное поддержание концентрации. Для концентрационнозависимых, к которым относятся аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды, более существенным является достижение максимально возможных концентраций препарата, поскольку выраженность их противомикробной активности прежде всего коррелирует с высотой пика концентрации АБП в жидкостях и тканях организма (А.И. Синопальников и соавт., 2008).
По данным ряда некоторых авторов, концентрация в плазме крови лейкоцитов, создаваемая посредством однократного применения 2 г азитромицина с модифицированным высвобождением, значительно выше той, которая отмечается на фоне приема одного из традиционных аналогов этого АБП в дозе 500 мг в течение 3 дней (Ping Liu et al., 2007). В этом же исследовании было показано, что концентрация действующего вещества в тканях легких при использовании азитромицина с модифицированным высвобождением существенно превышала таковую на фоне приема обычного азитромицина.
Исчерпывающий ответ на вопрос о том, есть ли основания полагать, что эффективность коротких курсов терапии азитромицином сопоставима с таковой при стандартном по длительности лечении ВП и обострений ХОБЛ, был получен после публикации результатов одного из метаанализов (Z. Jonathan et al., 2007). Члены рабочей группы пришли к выводу, что при нетяжелых формах ВП назначение коротких курсов приема АБП (менее 7 дней) не уступает по эффективности и безопасности более длительному лечению. Ограничение длительности антибактериальной терапии целесообразно по фармакоэкономическим показателям, может способствовать снижению темпов развития резистентности и обеспечивать большую приверженность пациентов к проводимому лечению.

В своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и общей практики семейной медицины ФПО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького Андрей Эдуардович Багрий определил круг показаний к назначению макролидов, в частности Зетамакса, при инфекционных процессах верхних дыхательных путей.
– Значимость атипичной микрофлоры в лечении внебольничной пневмонии (ВП) в последнее время достаточно высока. Именно этим объясняется тот факт, что макролиды получили широкое распространение в рутинной клинической практике. Сравнительно новым представителем этого класса АБП на украинском фармацевтическом рынке является оригинальный азитромицин Зетамакс (Pfizer). Существенное преимущество Зетамакса заключается в том, что полный курс лечения препаратом состоит из одной пероральной дозы.
Показаниями к назначению являются:
– ВП;
– обострения ХОБЛ;
– ЛОР-патология (острые бактериальные синуситы, фарингиты и тонзиллиты).
При ВП монотерапию Зетамаксом можно назначать пациентам I клинической группы с нетяжелым течением, не требующим госпитализации, при условии отсутствия в анамнезе сопутствующей патологии и других факторов, модифицирующих течение заболевания. В комбинации с цефалоспорином II-III поколения его можно применять у пациентов III группы с нетяжелым течением ВП, госпитализированных в терапевтическое отделение. У больных IV клинической группы с тяжелым течением заболевания, госпитализированных в ОРИТ, комбинированное назначение Зетамакса с цефалоспорином II-III поколения в качестве одного из этапов ступенчатой терапии, как и в предыдущей группе, показывает высокую эффективность.
Среди фармакологических особенностей применения этого АБП следует отметить то, что при его назначении пациентам старшей возрастной группы не требуется коррекции стандартной терапевтической дозы. У больных с хронической почечной недостаточностью Зетамакс также может применяться в стандартных дозировках, если уровень скорости клубочковой фильтрации не ниже 10 мл/мин. Не стоит снижать дозу препарата при легкой степени печеночной недостаточности.
Таким образом, назначение Зетамакса в качестве АБП в лечении инфекции верхних дыхательных путей показано как молодым активным пациентам, так и больным пожилого возраста, имеющим затруднения с проглатыванием таблеток или когнитивными нарушениями, деменцией в анамнезе. К одним из приоритетных сфер применения Зетамакса можно отнести его использование у пациентов, нуждающихся в назначении АБП, но имеющих предубеждения против антибактериальной терапии или опыт гастроинтестинальных побочных эффектов в прошлом.

Подготовила Алена Бугаева