Должны ли препараты сульфонилмочевины оставаться приемлемым выбором для добавления к метформину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа?

Большинство современных клинических руководств по фармакологическому лечению сахарного диабета (СД) 2 типа однозначно рекомендуют метформин в качестве терапии первой линии для пациентов, у которых не удается контролировать уровень гликемии с помощью модификации образа жизни. В то же время в отношении выбора сахароснижающего препарата второй линии (для добавления к метформину при недостаточной эффективности монотерапии) конкретных рекомендаций нет. Предлагается достаточно широкий перечень терапевтических опций и акцентируется необходимость индивидуализации выбора с учетом таких факторов, как безопасность, эффективность, стоимость и переносимость препаратов. В последнее время стали появляться призывы к отказу от использования препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) в качестве дополнения к метформину из-за опасений по поводу их сердечно-сосудистой безопасности и риска развития гипогликемии. Оправданными ли являются такие заявления?

Рассмотрим сначала вопрос гипогликемии. По данным G.P. Leese и соавт. (2003), частота тяжелой гипогликемии составляет примерно 1 случай на каждые 100 пациентов, получавших ПСМ. Это значительно меньше, чем при применении инсулина (1 случай на 10 человек), но больше, чем при лечении метформином (1 случай на 2000 больных). В исследовании UKPDS частота тяжелой гипогликемии в группе ПСМ составила примерно 0,5%, а в расчете на одного пациента в год – 1,4 эпизода в подгруппе глибенкламида и 1 эпизод в подгруппе хлорпропамида (в группе инсулинотерапии для сравнения – 1,8 эпизода). Более одного эпизода гипогликемии перенесли 11% пациентов, принимавших хлорпропамид, и 17,7% больных, получавших глибенкламид. В исследовании ADOPT, в котором глибенкламид сравнивали с метформином и розиглитазоном в качестве монотерапии, за 5 лет наблюдения в группе ПСМ о нетяжелой гипогликемии сообщили чуть менее 30% пациентов, о тяжелой – только 0,6%. По данным W.C. Ha и соавт. (2012), более высокий риск развития гипогликемии отмечается у пациентов с хроническим нарушением функции почек и у пожилых людей, а наиболее распространенными триггерами являются неудовлетворительное питание или пропущенный прием пищи. Следовательно, целесообразно избегать при- менения глибенкламида в указанных группах больных.

В то же время известно, что глибенкламид ассоциируется со значительно более частой и тяжелой гипогликемией по сравнению с другими ПСМ, в частности с глимепиридом и глипизидом. Метаанализ A.S. Gangji и соавт. (2007) показал, что глибенкламид повышает риск гипогликемии в целом в 1,44 раза и тяжелой гипогликемии в 4,69 раза по сравнению с другими ПСМ. Убеждение в том, что использование ПСМ может быть связано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, уходит корнями к 1970 году, когда было сообщено о высоком риске таких осложнений при применении толбутамида в исследовании UGDP. Однако позже оказалось, что пациенты, рандомизированные в группу толбутамида, испытали больше кардиоваскулярных событий в самом начале исследования, и последующий анализ данных не поддержал первоначальные претензии.

В качестве научного обоснования повышения сердечно-сосудистого риска при приеме ПСМ предложен сам механизм действия этих препаратов – воздействие на SUR- рецепторы, что приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Взаимодействуя с SUR1-рецепторами на β-клетках, ПСМ стимулируют секрецию инсулина. Однако АТФ-зависимые калиевые каналы имеются и в ряде других клеток, включая кардиомиоциты, нейроны и клетки гладкой мускулатуры.

В теории влияние ПСМ на эти каналы в кардиомиоцитах приводит к ингибированию защитного феномена ишемического прекондиционирования, что может ухудшать исходы ишемии/инфаркта миокарда. И действительно, в работах in vitro было показано, что глибенкламид ингибирует ишемическое прекондиционирование, однако подобный нежелательный эффект не был обнаружен ни для глимепирида, ни для глипизида (T.M. Lee, T.F. Chou, 2003). Было установлено, что эти два препарата имеют более высокую селективность по отношению к рецепторам β-клеток и с существенно меньшей аффинностью связываются с АТФ-зависимыми калиевыми каналами кардиомиоцитов, чем глибенкламид.

Также важно отметить, что в контролируемых клинических исследованиях применение ПСМ не было связано с повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В UKPDS, например, в группе ПСМ было отмечено снижение частоты инфаркта миокарда на 16% по сравнению с группой традиционной терапии, хотя разница между ними не достигла статистической значимости. В течение последующего многолетнего наблюдения за участниками исследования UKPDS пациенты всех групп получали одинаковое лечение, и уже через год после окончания основного этапа исследования у них сравнялись показатели гликемии. Но, несмотря на это, спустя 10 лет снижение частоты инфаркта миокарда в группе ПСМ все еще составляло 15% и даже стало статистически достоверным. В исследовании ADOPT также не было показано увеличения частоты сердечно-сосудистых событий в группе глибенкламида. В исследовании BARI 2D не отмечено никакой разницы по уровню смертности или сердечно-сосудистых осложнений у лиц с СД 2 типа, перенесших коронарную ангиопластику и рандомизированных для лечения инсулином или ПСМ.

Ретроспективное исследование J.G. Jollis и соавт. (1999), которое было посвящено оценке влияния предыдущего приема ПСМ на исходы инфаркта миокарда, не обнаружило повышения смертности в группе лиц, получавших ПСМ. В сравнительном исследовании C.L. Roumie и коллег (2012) применение метформина было связано с меньшей частотой сердечно-сосудистых осложнений, чем использование ПСМ, но это могло быть обусловлено наличием кардиопротективного эффекта у метформина, а не негативным влиянием ПСМ. Наконец, нет никаких доказательств того, что использова- ние ПСМ ассоциируется с увеличением частоты застойной сердечной недостаточности.

В то же время ПСМ известны как высокоэффективные сахароснижающие средства. Согласно результатам недавнего метаанализа J.A. Hirst и соавт. (2013) среднее снижение HbA1c на фоне приема ПСМ в монотерапии составило 1,5% по сравнению с плацебо (по данным 9 исследований продолжительностью до 36 месяцев), а при комбинации ПСМ с метформином или тиазолидиндионами – 1,6% (по данным 4 крупных исследований). В исследовании ADOPT применение ПСМ привело через 6 мес к большему снижению уровня HbA1c, чем терапия метформином и розиглитазоном. А поскольку имеются убедительные доказательства целесообразности ранней агрессивной терапии впервые выявленного СД 2 типа (из-за феномена метаболической памяти), ПСМ можно считать более предпочтительным вариантом на данной стадии заболевания, чем другие сахароснижающие средства.

Если при выборе препарата второй линии имеет значение стоимость лечения, предпочтительным классом также будут ПСМ. Они являются наиболее экономически эффективным вариантом для добавления к метформину, причем с учетом не только стоимости препарата, но также улучшения гликемического контроля и низкого абсолютного риска тяжелых гипогликемических эпизодов, требующих медицинского вмешательства (S. Klarenbach et al., 2011).

Использование ПСМ ассоциируется с увеличением веса, которое признано нежелательным эффектом лечения. Принято считать, что при ведении пациентов с СД 2 типа следует поощрять снижение массы тела, в первую очередь за счет изменения образа жизни. Однако нет никаких доказательств того, что увеличение веса, связанное с использованием некоторых сахароснижающих препаратов (в первую очередь, инсулина, тиазолидиндионов и ПСМ), ухудшает исходы заболевания по сравнению с лечением препаратами, нейтральными в отношении массы тела или даже способствующими ее снижению, при эквивалентном снижении HbA1c.

Немаловажно, что за исключением умеренного повышения риска гипогликемии (в основном легкой) и прибавки веса ПСМ в целом характеризуются высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью. К сожалению, ни один препарат, используемый для лечения СД, не лишен побочных эффектов. Так, использование тиазолидиндионов связано с увеличением веса, повышением риска застойной сердечной недостаточности, переломов трубчатых костей у женщин, а также, возможно, рака мочевого пузыря.

Ингибиторы ДПП-4 могут увеличивать риск панкреатита и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Аналоги ГПП-1 могут вызывать ощутимые желудочно-кишечные побочные эффекты и повышать риск панкреатита. При использовании ингибиторов SGLT2 возрастает риск развития инфекций мочеполовой системы, полиурии и ортостатической гипотензии. Применение инсулина связано с увеличением веса и более высоким риском гипогликемии, чем в случае приема ПСМ. Поэтому в каждом конкретном клиническом случае следует тщательно взвешивать пользу и риски для выбора оптимального препарата второй линии в добавление к метформину.

Суммируя представленную выше информацию, стоит отметить, что ПСМ применяются в клинической практике в течение примерно 60 лет и показали себя как высокоэффективные сахароснижающие средства. Их использование связано с повышенным риском развития гипогликемии, особенно в некоторых группах больных, например, с нарушением функции почек и у пожилых лиц. Однако следует помнить, что глибенкламид характеризуется значительно более высоким риском тяжелой гипогликемии, чем глимепирид или глипизид. Согласно результатам клинических исследований ПСМ не связаны с повышением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а в исследованиях in vitro не удалось продемонстрировать ингибирование ишемического прекондиционирования при применении глимепирида или глипизида.

Целесообразно избегать использования глибенкламида в качестве дополнения к метформину, поскольку другие имеющиеся сегодня на рынке ПСМ, такие как глимепирид и глипизид, имеют более благоприятный профиль безопасности. В то же время нецелесообразно полностью избегать применения ПСМ как класса лекарственных препаратов в качестве дополнения к метформину, поскольку есть много пациентов с СД 2 типа, у которых с их помощью можно улучшить контроль гликемии с минимальным риском побочных эффектов. Вполне очевидно, что не каждый пациент с СД 2 типа является идеальным кандидатом для лечения ПСМ; в частности, другие варианты стоит рассмотреть у пожилых лиц с повышенным риском неблагоприятных последствий гипогликемии. Адекватный отбор пациентов является залогом безопасного применения ПСМ. Дополнительное снижение риска нежелательных явлений при приеме ПСМ обеспечивается началом их приема с низкой дозы с последующим титрованием до субмаксимальной, которая в большинстве случаев столь же эффективна, как максимальная. ПСМ позволяют большему количеству пациентов быстро достичь контроля гликемии в ранние сроки после постановки диагноза СД 2 типа и тем самым минимизировать отдаленные неблагоприятные последствия этого заболевания.

В недавнем консенсусе экспертов Diabetes Care был сделан следующий вывод: «Идеальный сахароснижающий препарат должен быть простым в применении, недорогим, характеризоваться низким риском симптоматических побочных эффектов, которые могут снижать приверженность к терапии, иметь доказанную эффективность и безопасность. Можно утверждать, что современные ПСМ в значительной степени отвечают этим критериям, хотя и оставляют некоторые клинические потребности неудовлетворенными» (W.T. Cefalu et al., 2014).

Итак, должны ли препараты сульфонилмочевины оставаться приемлемым выбором для добавления к метформину у пациентов с СД 2 типа? Да, они по-прежнему хорошо помогают нам в контроле этого заболевания!

Перевод с английского Натальи Мищенко

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

M.J. Abrahamson. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well! Diabetes Care 2015; 38: 166-169.